Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2003 / VII Междисциплинарная конференция по биологической психиатрии «Cтресс и поведение»

Депрессивно-подобные особенности поведения у крыс линии wag/rij и их коррекция при помощи антидепрессанта имипрамина

Известно, что недостаточность дофаминергической системы мозга играет важную роль в патогенезе симптомов absence-эпилепсии (Deransart et al., 2000; de Bruin et al., 2000) и депрессии (Willner, 1991), а ее коррекция лежит в основе терапевтического эффекта антидепрессантов, независимо от механизмов их действия (Ainsworth et al., 1998). Крысы линии WAG/Rij, выведенные из крыс Wistar, являются адекватной экспериментальной моделью генетически обусловленной неконвульсантной формы эпилепсии - absence-эпилепсии, встречающейся у людей. Получены данные, указывающие на то, что у крыс линии WAG/Rij имеются нарушения в дофаминергической системе мозга. В связи с этим возникло предположение о том, что у крыс линии WAG/Rij могут быть выявлены депрессивноподобные особенности поведения. Настоящая работа посвящена проверке этого предположения. Задачи исследования состояли в том, чтобы выяснить: 1) имеются ли у крыс линии WAG/Rij особенности поведения, напоминающие симптомы депрессии человека; 2) ассоциированы ли депрессивноподобные особенности поведения у крыс линии WAG/Rij с повышенной тревожностью (известно, что в 90% случаев депрессия у людей ассоциирована с тревогой); 3) имеется ли сходство в эффектах острого и хронического введения антидепрессанта у крыс линии WAG/Rij и у депрессивных больных (известно, что у людей лечебный эффект антидепрессантов проявляется только после хронического их введения); 4) возможна ли коррекция депрессивноподобных особенностей поведения у крыс линии WAG/Rij при помощи имипрамина – одного из широко используемых антидепрессантов с дофаминергическим механизмом действия (Ainsworth et al., 1998; Muscat et al., 1990).

Методика. Работа выполнена на 116 крысах-самцах линии WAG/Rij с генетической absence-эпилепсией и 117 крысах Wistar, полностью лишенных судорожной патологии. В первой серии опытов поведение крыс линии WAG/Rij сопоставляли с поведением крыс Wistar в следующих тестах: 1) открытого поля, c целью выявления признаков психомоторных нарушений, характерных для депрессивных состояний; 2) свето-темнового выбора, социального взаимодействия и приподнятого крестообразного лабиринта для определения уровня тревожности как одного из компонентов депрессивных состояний; 3) тест потребления сахарозы – для оценки чувствительности к подкреплению, вызывающему чувство удовольствия (пониженная способность испытывать удовольствие, или агедония – ключевой симптом депрессии человека); 4) тест вынужденного плавания – для определения уровня депрессивности (экспериментальный аналог подавленного настроения – одного из ведущих симптомов депрессии человека). Во второй серии опытов у крыс линии WAG/Rij и Вистар исследовали чувствительность к острому и хроническому введению антидепрессанта имипрамина (имипрамин гидрохлорид, «Мелипрамин», 15 мг/кг). В третьей серии опытов исследовали возможность коррекции депрессивноподобных особенностей поведения у крыс линии WAG/Rij при помощи антидепрессанта имипрамина.

Результаты и обсуждение. В тесте открытого поля у крыс линии WAG/Rij по сравнению с крысами Wistar наблюдали более низкую двигательную активность, исследовательскую активность (число стоек и выходов в центр поля) и число реакций груминга. В тесте свето-темнового выбора и приподнятого крестообразного лабиринта достоверных различий в уровне тревожности между двумя линиями крыс не обнаружено. В тесте социального взаимодействия у крыс линии WAG/Rij тревожность была достоверно (p<0.01) ниже (время активного социального взаимодействия выше), чем у крыс Wistar. В тесте потребления сахарозы количество выпитого раствора у крыс линии WAG/Rij было достоверно (p<0.01) ниже, чем у крыс Wistar. Достоверно ниже было также число подходов к поилке. Установлено, что пониженное потребление раствора сахарозы у крыс линии WAG/Rij не связано ни с более низкой двигательной и исследовательской активностью животных этой линии, ни с более низким потреблением жидкости вообще (в частности, воды), а обусловлено пониженным предпочтением сладкого раствора (обычно предпочитаемого крысами) по сравнению с водой, т.е. агедонией. В тесте вынужденного плавания время иммобильности, являющееся главным показателем депрессивного состояния, у крыс линии WAG/Rij было выше (p<0.001), чем у крыс Wistar. У крыс линии WAG/Rij только хроническое введение импрамина вызывало статистически достоверное (p<0.01) снижение времени иммобильности в тесте вынужденного плавания, в то время как у крыс Wistar время иммобильности снижалось достоверно как при остром (p<0.01), так и при хроническом (p<0.001) введении антидепрессанта. Другими словами, лечебный (антидепрессантный) эффект имипрамина у крыс линии WAG/Rij проявлялся только при хроническом введении, так же как и у депрессивных больных. После отмены хронического введения имипрамина (15 мг/кг ежедневно в течение 15 дней) депрессивноподобные особенности поведения у крыс линии WAG/Rij исчезали, т.е. поведение крыс линии WAG/Rij становилось неотличимым от поведения крыс Wistar. После острого и на фоне хронического введения имипрамина межлинейные различия в поведении сохранялись. Кроме этого наблюдали ухудшение поведенческих характеристик у крыс обеих линий (снижение двигательной и исследовательской активности в тесте открытого поля и снижение потребления раствора сахарозы), что, видимо, обусловлено седативным эффектом препарата.

Таким образом, у крыс линии WAG/Rij с генетической absence-эпилепсией по сравнению с крысами Wistar, полностью лишенными судорожной патологии, обнаружены особенности поведения, такие как пониженный уровень двигательной и исследовательской активности, повышенная депрессивность, пониженное потребление и предпочтение сахарозы. Эти поведенческие особенности у крыс линии WAG/Rij имеют феноменологическое сходство с симптомами депрессии человека, такими как психомоторная заторможенность, депрессивное настроение, агедония. Признаков повышенной тревожности в поведении крыс линии WAG/Rij не обнаружено. Лечебный (антидепрессантный) эффект имипрамина у крыс линии WAG/Rij проявлялся только при хроническом введении, как у депрессивных больных. После отмены хронического введения имипрамина депрессивноподобные симптомы в поведении у крыс линии WAG/Rij исчезали. Возможность коррекции особенностей поведения у крыс линии WAG/Rij при помощи антидепрессанта имипрамина свидетельствует об их фармакологическом сходстве с клиническими формами депрессивных расстройств и служит важным аргументом в пользу предположения о том, что они являются депрессивноподобными по своей природе и дофамин-зависимыми по своему происхождению. Клинические данные свидетельствуют о том, что эпилепсии часто сопутствуют аффективные нарушения (в 47.8% случаев встречаются заторможенные формы депрессии). Однако до настоящего времени экспериментальные модели такой «двойной» патологии мозга не были описаны. Крысы линии WAG/Rij, видимо, являются единственной экспериментальной (генетической) моделью депрессии, ассоциированной с absence-эпилепсией.

Выводы. У крыс инбредной линии WAG/Rij обнаружены депрессивноподобные особенности поведения: пониженный уровень двигательной и исследовательской активности, повышенная депрессивность, агедония. У крыс линии WAG/Rij в тестах свето-темнового выбора, социального взаимодействия и приподнятого крестообразного лабиринта не обнаружено достоверных изменений в поведении, свидетельствующих о состоянии повышенной тревожности. Крысы линии WAG/Rij чувствительны только к хроническому действию антидепрессанта, в чем проявляется их сходство с депрессивными больными. Возможность коррекции выявленных особенностей поведения у крыс линии WAG/Rij при помощи антидепрессанта имипрамина подтверждает предположение о депрессивноподобном характере этих особенностей. Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 00–04–49380а) и Российско-Голландского фонда NWO-RFBR (грант № 005-Rus 92/2).