4 января 2018

Цитокин-индуцированное переключение с Т-xl ответа на Т-х2. Развитие иммунодефицита при ВИЧ-инфекции

Аллергология, иммунология

Известно, что эффекторные функции в иммунной системе могут быть разделены на два типа: клеточно-опосредованный и гуморальный. Эти два пути иммунного ответа регулируются тремя различными субпопуляциями CD4 хелперных Т-клеток, обозначенных как ТхО, Тх! и Тх2 клетки, которые секретируют различный паттерн цитокинов. Клетки Txl, продуцирующие, в основном, ИЛ-2 и ИФН-у, повышают клеточно-опосредованный иммунный ответ, тогда как Тх2 клетки секретируют ИЛ-4, 5, 6 и ИЛ-10, и стимулируют гуморальное звено иммунного ответа. Существует представление, что Txl и Тх2 субпопуляции происходят из общего предшественника (ТхО), который секретирует ИЛ-12, высокие уровни ИЛ-2, но низкие ИЛ-4 или ИФН-у. Ряд цитокинов, продуцируемых каждой из субпопуляций Т-лимфоцитов, обладают способностью ингибировать продукцию цитокинов и эффекторные функции реципрокной субпопуляции. В большинстве ситуаций иммунная система развивает тот иммунный ответ, который наиболее эффективен для элиминации антигена или патогена. Предполагается, что ИЛ-12 направляет иммунный ответ по Txl типу, тогда как присутствие ИЛ-4 на ранних стадиях Т-клеточной стимуляции (поликлональный или антигенспецифической) in vitro ведет к сильной поляризации Т-клеток к Тх2 фенотипу и секреции высоких уровней ИЛ-4 после рестимуляции. Txl дифференцировка на аналогичные стимулы может быть индуцирована ИФН-у, особенно в отсутствие ИЛ-4. Переходом от Txl к Тх2 ответу можно объяснить функциональную недостаточность клеточного звена иммунного ответа, наблюдаемую втечение прогрессии ВИЧ-инфекции. Прогрессирующая Т-клеточная дисфункция, которая сопровождает ВИЧ-инфекцию и характеризуется в начале исчезновением пролиферативного ответа на "забытые" антигены, затем на аллогенную стимуляцию и в конечном счете - отсутствием ответа на митоген. При этом наблюдаются изменения цитокинового профиля: снижение и исчезновение ИЛ-2 и ИФН-у продукции сопровождается подъемом продукции ИЛ-4 и ИЛ-10. Это изменения знаменуют переход из Txl в Тх2, то есть клеточного иммунитета в гуморальный. Преобладание последнего ассоциируется с прогрессированием ВИЧ-инфекции. Механизм, контролирующий переключение с Txl на Тх2 иммунный ответ, является многофакторным, но ВИЧ играет непосредственную и активную роль в этом процессе, изменяя продукцию иммунорегуляторных цитокинов.

В работе Fust et al. подтверждается значимость переключения с Txl на Тх2 ответ для патогенеза ВИЧ-инфекции. Выводы авторов базируются на экспериментах, в которых исследовалась продукция цитокинов Txl типа или Тх2 типа мононуклеарами периферической крови ВИЧ-инфицированных пациентов после стимуляции антигеном или митогенами. Clerici M. et al. показали сходные результаты, свидетельствующие, что при ВИЧ-инфекции происходит переключение с Т-хелперного ответа 1 типа на Тх ответ 2 типа. Однако Maggi et al. доказывают, что Т-клетки больных ВИЧ-инфекцией при клонировании in vitro дают максимальное число ТхО клонов, в которых ВИЧ и реплицируется. Авторам не удалось выявить ни одного клона Txl типа, в котором бы происходила репликация вируса. Исходя из этого, авторы утверждают, что в процессе ВИЧ-инфекции происходит сдвиг в сторону образования клеток ТхО типа. Graziosi et al. подтвердили результаты группы Maggi et al. Mosmann T.R., пытаясь объяснить несовпадение данных, полученными разными группами исследователей, говорит об их правомочности в случае, если существует баланс между индукцией Тх2 сдвига и быстрым уничтожением Тх2 и ТхО клеток втечение инфекции.

Предлагаемая T.R.Mosmann гипотеза объясняет, почему аллергия и уровень иммуноглобулина Е, характеризующий Тх2-подобный ответ, не так часто встречается у ВИЧ пациентов, но высокий уровень IgE является маркером быстрого наступления СПИД. С целью подтверждения этого положения клонировали CD4+CD45RO+ клетки трех больных ВИЧ-инфекцией в бессимптомной стадии и аналогичные клетки двух серонегативных гомосексуалистов в качестве контроля. Клонированные в рандомизированных условиях Т-клетки анализировались по уровню секреции цитокинов после стимуляцией ФМА или aHTH-CD3 MAT. По сравнению с контролем из клеток ВИЧ-инфицированных больных удалось получить меньший процент ИФН-у продуцирующих Т-клеточных клонов, вто время как ИЛ-4-продуцирующих клонов было значительно больше, чем в контроле. Уровень продукции ИЛ-4 клетками клонов, полученных от ВИЧ-инфицированных больных, был значимо больше, чем клетками клонов, полученных от серонегативных гомосексуалистов. Процент ИЛ-2-продуцирующих клеточных клонов варьировал одинаково в клетках, полученных от больных ВИЧ-инфекцией и в контроле. Процент клонов, полученных от серонегативных гомосексуалистов, продуцирующих только Тх 1 цитокины, был максимальным и составил 71%. Из клеток, полученных от двух других больных ВИЧ-инфекцией, процент клонов, продуцирующих характерные для Txl цитокины, был резко снижен по сравнению с контролем (53 и 36%), и был выявлен сдвиг в сторону продукции Тх2 цитокинов. Различия в свойствах Т-клеточных клонов, полученных от ВИЧ-инфицированных пациентов, могли быть объяснены различными сроками от момента инфицирования до получения клеток. Для доказательства этого положения было проведено клонирование криоконсервированных клеток, полученных от одного и того же индивида за 8 месяцев до сероконверсии и через 33 и 51 месяц после. В согласии с высказанным положением процент ИФН-g -продуцирующих клонов снижался по мере удлинения сроков от момента инфицирования, в то время как процент клонов, продуцирующих ИЛ-4. существенно возрос к моменту последнего взятия крови. Уровень продукции ИФН-g резко снизился в течение ВИЧ-инфекции, в то время как продукция ИЛ-4 стала выше за время наблюдения. Продукция ИЛ-2 каждым клоном несколько снизилась к последним срокам наблюдения. Эти данные показывают, что после возникновения ВИЧ-инфекции Т-клеточные клоны, полученные из CD4+ клеток памяти, изменяют цитокиновыи репертуар в сторону увеличения числа клонов, продуцирующих Тх2 цитокины в комбинации со снижением числа клонов, продуцирующих Txl цитокины. Vyakarnam сообщает, что использованные панели Txl (высокий уровень продукции ИЛ-2, ИФН-у, отсутствует продукция ИЛ-4) и Тх2 клонов (низкий уровень продукции ИЛ-2, ИФН-у при высокой продукции ИЛ-4), полученные от серонегативных волонтеров, иммунизированных gag и р24:Ту, различались по своим способностям регулировать ВИЧ. Txl клоны ингибировали ВИЧ более эффективно, чем Тх2 клоны.

Выводы Estaquier et al. согласуются с приведенными выше данными, свидетельствующими, что главной чертой ВИЧ-инфекции является снижение продукции цитокиновТх1 типа, причем более значительное, чем нарастание продукции Тх2 типа цитокинов. Этот дисбаланс играет, по его мнению, роль пускового механизма в условиях возникновения апоптоза. По мнению ряда исследователей, ВИЧ, вызывая гиперпродукцию ИЛ-1, ФИО и ИЛ-6, гипопродукцию (вплоть до исчезновения) главного ростового фактора Т-лимфоцитов - ИЛ-2 и повышение продукции растворимых форм ИЛ-2 - рецептора, способен вызывать высокую степень апоптотических процессов лимфоидных клеток и играть решающую роль в механизме гибели CD4+ Т-лимфоцитов.

Таким образом, все вышеперечисленные нарушения цитокинового звена иммунитета определяют развитие иммунодефицита при ВИЧ-инфекции.