14 декабря 2017

Иммунный ответ на ВИЧ

Аллергология, иммунология

Цитотоксические лимфоциты играют большую роль в противовирусном Т-клеточном иммунном ответе. Они несут на поверхности мембраны гликопротеин CD8 и распознают пептидные антигены, в том числе и вирусные, представляемые молекулами ГКГ 1 класса. Специфичность ЦТЛ при ВИЧ-инфекции многообразна. Можно наблюдать ЦТЛ, направленные против белков, кодируемых Gag, Env и Pol генами вируса. 

Первый идентифицированный пептидный эпитоп Gag был декамером KRWIILGLNK. В настоящее время таких эпитопов открыто большое количество и информация о них накапливается в банке, который доступен для каждого исследователя.

Практически сразу после инфицирования пациента ВИЧ инициируется мощный клеточный ответ, противовирусная активность которого определяют ЦТЛ. Известно, что лица, подвергнутые инфицированию малыми дозами вируса при переливании крови, наркоманы, использующие инфицированные шприцы, медицинские работники, допустившие профессиональные ошибки при работе с ВИЧ-инфицированными и другие группы лиц повышенного риска имеют в периферической крови ВИЧ-специфические ЦТЛ. ЦТЛ вызывают лизис ВИЧ-инфицированных клеток при соотношении ЦТЛ/мишень 50:1 в течение 6 ч-4 сут. Вариабельность временных параметров уничтожения клеток-мишеней связана, по-видимому, с методическими подходами (скорость изоляции ЦТЛ из крови пациентов, сохранность активности ЦТЛ, способ оценки эффекта). Возможно также, что эта вариабельность объясняется различной аффинностью ТКР к вирусу, при этом ЦТЛ с высоким сродством к представленным антигенам вируса поражает инфицированные клетки в более короткое время, чем другие менее аффинные ЦТЛ. При этом оказывается, что среднее время полужизни ех vivo инфицированных клеток у пациента с сильным ЦТЛ ответом равно 12 ч, a in vivo 2 сут. Это свидетельствует, по видимому, о том, что скорость обновления высоко аффинных ЦТЛ достаточно высока.

Было показано, что у асимптоматических пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдаются эффекторные ЦТЛ, количество которых достигает 1% от мононукдеарных клеток периферической крови, тогда как ЦТЛ памяти встречаются гораздо чаще. Считается, что нарушение взаимоотношения между эффекторами и клетками памяти связано с быстрой элиминацией эффекторных ЦТЛ при отборе клеток с различным аффинитетом к ВИЧ-пептиду. В качестве примера можно рассмотреть пациента с мощным ЦТЛ ответом на пептид р24 Gag, представляемый в ассоциации с молекулами ГКГ 1 класса, рестриктированными по В-27. Этот ЦТЛ ответ оказался моноспецифическим, так как большинство ЦТЛ было направлено на описанный выше декапептид. После 12 лет асимптоматического течения ВИЧ-инфекции ЦТЛ ответ, количество CD4 клеток и вирусная нагрузка были стабильны, за исключением структуры иммунодоминантного пептида, в котором произошла замена метионина на лейцин в позиции 2. Анализ показал, что у 100% вирионов изменились в результате точечной мутации последовательности аминокислот в этом пептиде. Связь мутантного пептида с ГКГ-В27 продолжала оставаться, но степень связывания снизилась в 50 - 100 раз. Продолжительность ЦТЛ киллинга мутантных вирус-несущих клеток возросла до 20 часов, по сравнению с нормой -2 часа. Появление мутантного эпитопа было ассоциировано с падением числа CD4 клеток в течение 3 лет с 360 до 10 кл/мкл, 30-ти кратным увеличением вирусной нагрузки. Авторы считают, что эти данные могут свидетельствовать о том, что чрезвычайно узкая специфичность ЦТЛ является результатом Т-клеточного дефицита, а поэтому одна мутация в иммунодоминантном пептиде может нарушить клеточный иммунный ответ и его противовирусную активность. Другая группа исследователей подтвердили эти данные, с тем лишь различием, что иммунодоминантный пептид был другим по структуре и представлял собой участок молекулы gp 160.

Анализ корреляции ВИЧ-специфических ЦТЛ с профессией ВИЧ-инфекции показал, что прямой связи между этими показателями либо не существует, либо она чрезвычайно сложна для понимания. В поздней стадии заболевания наблюдается снижение активности ЦТЛ, но механизмы этого феномена остаются не до конца понятными. Рассматриваются следующие причины снижения активности ЦТЛ: (1) утрата CD4 хелперной активности в связи с резким падением их количества; (2) переключение CD4 хеперов 1 типа на 2 тип и соответствующей утратой ИЛ-2 и ИФН-g как факторов, поддерживающих Дифференцировку и активность ЦТЛ; (3) ВИЧ-инфицирование CD8 с использованием хемокиновых рецепторов; (4) снижение активности ЦТЛ, которое может индуцироваться различными субпопуляциями Т-клеток; (5) ВИЧ-индуцированный апоптоз; (6) отсутствие CD8 клеток, несущих рецепторы к ИЛ-7; (7) мутации в иммунодоминантных пептидах (см.выше) с последующим нарушением представления антигена.

Роль цитатное в патогенезе ВИЧ-инфекции

Стремление вскрыть патогенетические механизмы иммунных нарушений при ВИЧ-инфекции инициировало исследования роли цитокинов в их возникновении и реализации