таксотер

Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, маслянистый, от желтого до коричневато-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80.

Растворитель: 13% р-р этанола в воде д/и - 1.98 мл.

0.61 мл - флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1 шт.) - блистеры (1) - коробки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, маслянистый, от желтого до коричневато-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80.

Растворитель: 13% р-р этанола в воде д/и - 7.33 мл.

2.36 мл - флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1 шт.) - блистеры (1) - коробки картонные.

Противоопухолевый цитостатический лекарство растительного происхождения из группы таксоидов. Активное вещество препарата - доцетаксел - накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных процессов в опухолевых клетках. Доцетаксел долго сохраняется в клетках, где достигаются его высокие концентрации. Доцетаксел активен в отношении некоторых (но не всех) клеток, продуцирующих в избыточном количестве P-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости.

In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T1/2 4 мин, 36 мин и 11.4 ч соответственно.

Связывание с белками плазмы составляет более 95%.

В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и калом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450. Выведение с мочой составляет 6% радиоактивной дозы, с калом - 75%. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с калом, обнаружено в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

Исследование, проведенное на небольшом числе больных с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АСТ и АЛТ≥1.5 ВГН в сочетании с повышением активности ЩФ≥2.5 ВГН), показало снижение общего клиренса на 27% по сравнению со средним показателем.

Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости (данных о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет).

— адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом;

— местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения как лекарство 1-ой линии; или в качестве терапии 2-ой линии - в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующая терапия включала антрациклины);

— метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии;

— неоперабельный, местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-ой линии или в монотерапии в качестве терапии 2-ой линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины;

— метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (терапия 2-ой линии);

— метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующей терапии (терапия 2-ой линии);

— метастатический, гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата Таксотер должна проводиться премедикация ГКС, например дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения Таксотера.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения Таксотера.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Таксотер вводится в виде одночасовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии больных с операбельной формой рака молочной железы рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели. Всего 6 циклов.

При монотерапии Таксотер вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. При комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) или капецитабином (1250 мг/м2 внутрь 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом) Таксотер вводят в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели.

При комбинации с трастузумабом рекомендованная доза Таксотера составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели. Дозы и способы введения трастузумаба определяются инструкцией по применению трастузумаба.

При немелкоклеточном раке легкого Таксотер вводят в дозе 75 мг/м2 при монотерапии и 75 мг/м2 в комбинации с препаратами платины каждые 3 недели.

При метастатическом раке яичников Таксотер вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.

При метастатическом плоскоклеточном раке тканей головы и шеи Таксотер вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.

При метастатическом гормонорезистентном раке предстательной железы Таксотер вводится в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон назначается внутрь по 5 мг 2 раза/сут длительно на весь период курсового лечения.

Коррекция дозы

Таксотер вводят при количестве нейтрофилов ≥1500/мкл. При падении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической невропатии во время терапии доцетакселом дозу этого препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м2, лечение следует прекратить.

Пациенты с операбельной формой рака молочной железы, получающие адъювантную терапию, при развитии фебрильной нейтропении должны получать Г-КСФ на всех последующих циклах. При сохранении фебрильной нейтропении необходимо уменьшить дозу Таксотера до 60 мг/м2 и продолжить прием Г-КСФ. Если Г-КСФ не используется, до доза Таксотера должна быть снижена с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. У пациентов со стоматитом 3 или 4 степени необходимо снижение дозы до 60 мг/м2.

При первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до времени проведения следующего цикла лечения Таксотером/капецитабином, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы Таксотера.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла терапии, лечение откладывают до снижения токсичности до 0-1 степени, затем применение Таксотера возобновляется в дозе 55 мг/м2.

При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени введение Таксотера должно быть прекращено.

Коррекцию дозы капецитабина при его сочетании с Таксотером проводят согласно инструкции по применению капецитабина.

При комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого для пациентов, которые первоначально получают Таксотер в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до <25 000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза Таксотера в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м2. При коррекции дозы цисплатина необходимо следовать инструкции по применению цисплатина.

Для пациентов с нарушениями функции печени при уровне АЛТ или АСТ, превышающем более чем в 1.5 раза ВГН, или уровне ЩФ, превышающем более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая доза составляет 75 мг/м2. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ (>6 ВГН) применять Таксотер не рекомендуется.

В настоящее время отсутствуют данные относительно применения Таксотера в комбинации с другими лекарственными препаратами у больных с нарушениями функции печени.

Безопасность и эффективность Таксотера у детей изучена недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения Таксотера у детей.

С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные инструкции по применению Таксотера у пожилых пациентов отсутствуют. При комбинации с капецитабином у пациентов старше 60 лет рекомендуется снижение с тартовой дозы капецитабина.

Правила приготовления раствора

Концентрат для приготовления инфузионного раствора для парентерального применения следует предварительно развести в прилагаемом растворителе.

Приготовление предварительно смешанного раствора Таксотера (доцетаксел 10 мг/мл)

Перед разведением флаконы с препаратом и растворителем необходимо в течение 5 мин подержать при комнатной температуре.

Все содержимое флакона с растворителем набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с Таксотером.

Флакон с полученной смесью переворачивается в течение 45 сек (не встряхивать!) и оставляется на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяется на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой).

Предварительно смешанный раствор рекомендуется использовать для приготовления раствора для инфузий непосредственно после его приготовления. Предварительно смешанный раствор Таксотера может храниться в холодильнике (при температуре от 2° до 8°С) или при комнатной температуре в течение 8 ч.

Приготовление раствора для инфузий

Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0.74 мг/мл.

Необходимо перемешать содержимое мешка для инфузий или флакона. Полученный раствор следует использовать в течение 4 ч для в/в одночасовой инфузии при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Предварительно смешанный раствор Таксотера и раствор для инфузий необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожать.

Со стороны системы кроветворения: наиболее часто - обратимая нейтропения (у пациентов не получивших Г-КСФ), в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой, присоединением инфекций, а иногда развитием сепсиса и пневмонии. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии. Редко возникают кровотечения, в основном обусловленные тромбоцитопенией.

Аллергические реакции: умеренно выраженные реакции повышенной чувствительности обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии (приливы, сыпь, зуд, чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка, озноб). Крайне редко - синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона. Возможно развитие тяжелых реакций (артериальная гипотензия, бронхоспазм, генерализованная сыпь и эритема), которые исчезали после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.

Дерматологические реакции: алопеция, легкие и умеренно выраженные кожные реакции. Редко встречались выраженные реакции - сыпь, сопровождающаяся зудом, или ограниченная эритема кожи ладоней и стоп с отеком и последующей десквамацией (в некоторых случаях может потребоваться прерывание или прекращение терапии) (реже - отек рук, лица и груди), гипо- или гиперпигментация ногтей, онихолизис.

Задержка жидкости: описаны случаи развития периферических отеков, плеврального или перикардиального выпота, асцита, увеличения массы тела. Периферические отеки обычно появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы Таксотера, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м2 и 489.7 мг/м2 - без проведения премедикации. Однако в некоторых случаях отеки возникали во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в эпигастрии; колит, включая ишемический, энтероколит, перфорация желудка или кишечника; редко - желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость. У больных, получающих монотерапию Таксотером в дозе 100 мг/м2, повышение сывороточной активности ACT , AJIT , ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови более, чем в 2.5 раза превышающее ВГН, отмечается менее, чем в 5% случаев. Крайне редко отмечались случаи развития гепатита (летальный исход наблюдался у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе).

Со стороны периферической нервной системы: периферическая невропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризовались слабостью. В случае возникновения этих симптомов необходима коррекция дозы. Если симптомы сохраняются, то лечение следует прекратить. Очень редко отмечается развитие судорог и преходящей потери сознания.

Со стороны органа зрения: редко - развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезают после прекращения инфузии; очень редко, главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты, возможно развитие окклюзии слезного канала, приводящей к чрезмерному слезотечению.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, артериальная гипо- или гипертензия. Редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, мышечная слабость.

Местные реакции: умеренно-выраженные - гиперпигментация, воспаление, покраснение, сухость кожи, флебит, кровоизлияние, отек вен.

Прочие: астения, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца или легких.

При применении Таксотера в комбинации с капецитабином наблюдалось более частое развитие нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей /ладоней и стоп/ с последующим отеком и десквамацией), дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопений и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей.

У пациентов в возрасте старше 60 лет, получавших комбинированную терапию Таксотером и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3-4 степени.

У больных получавших комбинированной лечение Таксотером и трастузумабом была выявлена большая частота побочных явлений и более частое развитие токсичности 4 степени, по сравнению с монотерапией Таксотером. Были выявлены случаи развития сердечной недостаточности, особенно при дополнении к терапии антрациклинов (доксорубицина или эпирубицина).

— реакции повышенной чувствительности на доцетаксел или другие компоненты препарата в анамнезе;

— выраженные нарушения функции печени;

— исходное число нейтрофилов <1500/мкл;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание).

Таксотер противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациенты детородного возраста должны избегать зачатия во время применения препарата и как минимум в течение 3 мес после его отмены.

Лечение Таксотером проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара или отделения.

При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии Таксотером рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры.

С целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций повышенной чувствительности возможно на первых минутах инфузии Таксотера. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица, локализованные кожные реакции) не требуют прерывания терапии. Однако тяжелые реакции повышенной чувствительности (артериальная гипотензия, бронхоспазм, генерализованная сыпь, эритема) требуют немедленной отмены введения препарата и проведения соответствующих лечебных мероприятий. Повторное назначение Таксотера не разрешается.

У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих высокую активность АЛТ и/или АСТ, более чем в 1.5 раза превышающих ВГН, в сочетании с повышенным уровнем ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов: сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит, астения. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2; функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии Таксотером. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ (>6 ВГН) Таксотер назначать не рекомендуют. В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения Таксотера в комбинации с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени.

В связи с возможностью развития отечного синдрома необходимо наблюдать за пациентами с асцитом, выпотом в плевральную полость или перикард. При появлении отеков показано ограничение соли и питьевого режима и назначение диуретиков.

При комбинированной терапии Таксотером, доксорубицином и циклофосфамидом риск развития острой лейкемии сравним с риском при режимах лечения, содержащих антрациклин/циклофосфамид.

При приготовлении раствора Таксотера следует соблюдать меры предосторожности. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.

При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузий на кожу следует сразу же промыть ее водой с мылом. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно промыть их водой.

Контроль лабораторных показателей

Необходим систематический контроль картины периферической крови с целью своевременного выявления миелотоксичности.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Таксотера у детей изучены недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения Таксотера у детей.

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая невропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: специфического антидота нет. Назначают Г-КСФ. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может измениться при одновременном применении веществ, индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся изоферментом CYP3A (циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин, тролеандомицин). В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с подобными препаратами, учитывая возможность взаимодействия.

In vitro лекарственные средства, характеризующиеся высоким связыванием с белками (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол, натрия вальпроат), не влияли на связывание доцетаксела с белками.

Дексаметазон не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы.

Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы.

Фармакокинетическое взаимодействие

При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивается при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не меняется.

Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Не выявлено влияния доцетаксела на фармакокинетику (Cmax, AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax, AUC) доцетаксела.

Список Б. Препарат следует хранить при температуре от 2° до 25°C, в защищенном от света месте. Предварительно смешанный раствор доцетаксела рекомендуется использовать сразу после приготовления. Раствор для инфузии следует использовать в течение 4 ч (включая часовую инфузию) при комнатной температуре и в обычных условиях освещенности. Срок хранения концентрата, содержащего 20 мг доцетаксела, - 24 мес. Срок хранения концентрата, содержащего 80 мг доцетаксела, - 36 мес.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.