арава

Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, с маркировкой "ZBN" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (поливидон К25), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кросповидон.

Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), тальк.

30 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
100 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, треугольные, двояковыпуклые, с маркировкой "ZBO" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (поливидон К25), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кросповидон.

Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), тальк.

30 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
100 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, с маркировкой "ZBP" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (поливидон К25), тальк, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кросповидон.

Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е171), тальк.

3 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.

Всасывание и распределение

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. Cmax метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности.

Из-за длительного T1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть Css А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средняя Css А771726 составляла 35 мкг/мл.

Метаболизм

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.

Выведение

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 мл/ч. T1/2 - около 2 недель.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных, находящихся на гемодиализе, выведение препарата быстрее и T1/2 короче.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у лиц младше 18 лет не изучалась.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

— в качестве базисного препарата для лечения активной формы ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;

— активная форма псориатического артрита.

Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов.

Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуют прием в дозе от 10 до 20 мг 1 раз/сут; при псориатическом артрите - 20 мг 1 раз/сут.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес.

Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи.

Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные - 1-10%, нетипичные - 0.1-1%, редкие - 0.01-0.1%, очень редкие - 0.01% и менее.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные - умеренное повышение АД; редкие - выраженное повышение АД; очень редкие - васкулит (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена).

Со стороны пищеварительной системы: типичные - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ), реже - ГГТ, ЩФ, гипербилирубинемия; редкие - гепатит, желтуха, холестаз; очень редкие - тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут привести к летальному исходу), панкреатит.

Со стороны дыхательной системы: очень редкие - интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) с возможным летальным исходом.

Со стороны обмена веществ: типичные - потеря массы тела, астения; нетипичные - гипокалиемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: типичные - головная боль, головокружение, астении, парестезии; нетипичные - нарушение вкуса, беспокойство; очень редкие - периферическая невропатия.

Со стороны костно-мышечной системы: типичные - тендовагинит; нетипичные - разрыв сухожилий.

Дерматологические реакции: типичные - усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи; очень редкие - мультиформная эритема.

Аллергические реакции: типичные - легкие аллергические реакции, сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд; нетипичные - крапивница; очень редкие - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Со стороны системы кроветворения: типичные - лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); нетипичные - анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редкие - эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; очень редкие - агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Прочие: очень редкие - развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (ринита, бронхита и пневмонии).

При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов.

Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, КФК. Нетипичным является гипофосфатемия.

Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

— нарушения функции печени;

— тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД);

— выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);

— инфекции тяжелого течения;

— умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);

— тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме);

— беременность;

— лактация (период грудного вскармливания);

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается выше 20 мкг/л). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.

Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру "отмывания" препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).

Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована ниже 20 мкг/л, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 мес.

Следует учитывать, что без процедуры "отмывания" препарата снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л возникает через 2 года.

Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат Арава может назначаться только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2 (от 1 до 4 недель), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру "отмывания" (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней). Процедуру "отмывания" можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла) проведение процедуры "отмывания" обязательно.

Реакции cо стороны печени

Т.к. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, предполагается, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии. Точная причинно-следственная связь этих нежелательных явлений с приемом лефлуномида не установлена, в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов. Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой, каждые 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 раз каждые 6-8 недель. При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормы (ВГН) следует провести снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки, что может позволить продолжить прием Аравы. Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если АЛТ превышает ВГН более чем в 3 раза, лефлуномид следует отменить и начать процедуру "отмывания".

На фоне применения Арава не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 недель. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) лекарство Арава следует отменить и начать процедуру "отмывания".

Совместное применение с другими видами лечения

Комбинация препарата Арава с другими препаратами для базисной терапии (хлорохин, гидрохлорохин, препараты золота, D-пеницилламин, азатиоприн) не рекомендуется, т.к. данных о клиническом применении нет и неизвестен риск, связанный с применением (особенно длительным) таких комбинаций.

Переход на другие виды лечения

Переход на применение другого препарата базисной терапии без соответствующего проведения процедуры "отмывания" может увеличить риск развития токсических реакций. Вопрос о назначении препарата Арава пациентам, недавно получавшим базисную терапию другими лекарственными средствами с гепатотоксическим или гематотоксическим действием, решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии.

Дерматологические реакции

При развитии язвенного стоматита лекарство следует отменить.

При возникновении тяжелых дерматологических реакций (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла) лекарство Арава следует отменить и провести процедуру "отмывания". Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. Повторное назначение препарата противопоказано.

Инфекционные осложнения

При применении лефлуномида (как и других препаратов с иммунодепрессивным действием) у пациентов повышается чувствительность к инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры "отмывания".

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии ленфлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

Артериальное давление

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД.

Рекомендации для мужчин

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 мг 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза/сут в течение 11 дней.

Симптомы: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, боли в животе, лейкопения, анемия, повышение показателей функционального состояния печени.

Лечение: в случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 мг 3 раза в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч.

Показано, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.

Возможно повторение процедуры "отмывания" по клиническим показаниям.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания".

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю).

Одновременное применение лефлуномида с колестирамином или активированным углем приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает НПВС и ГКС, то совместное применение можно продолжить.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, неизвестны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), Cmax А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась.

Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность CYP2C9. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует давать Араву с другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.

В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этиниэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.

В настоящее время нет данных по совместному применению ленфлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при продолжительном лечении. Т.к. такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (гепато- или гемотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

Вакцинация

Нет никаких данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии ленфлуномидом. Тем не менее не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава следует учитывать длительный период полувыведения ленфлуномида.

Препарат следует хранить при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.