гливек

Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой "NVR" на одной стороне и с маркировкой "SA" и с риской - на другой стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки: основная оболочкообразующая смесь желтая (железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), тальк), основная оболочкообразующая смесь красная (железа оксид красный, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), тальк), вода очищенная.

10 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой "NVR" на одной стороне и с маркировкой "SL" - на другой.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки: основная оболочкообразующая смесь желтая (железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), тальк), основная оболочкообразующая смесь красная (железа оксид красный, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), тальк), вода очищенная.

10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Противоопухолевый препарат. Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз Bcr-Abl позитивных клеточных линий, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом, обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Иматиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), с-Kit, а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих kit-мутации.

Ответ на лечение Гливеком больных ХМЛ (т.ч. детей в возрасте от 2 лет) в качестве терапии первой линии или после неудачи терапии интерфероном характеризуется достижением полного гематологического и цитогенетического ответа (данные для детей немногочисленны) у большинства пациентов. Через 24 мес лечения у половины пациентов достигается большой молекулярный ответ. Ответ на лечение фазы акселерации ХМЛ и, особенно, бластного криза, выражен меньше. Эффективность лечения Гливеком бластного криза ХМЛ выше у пациентов, не получавших ранее стандартную химиотерапию.

У больных злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями при лечении в течение 36 мес ответ достигается в большинстве случаев. Медиана времени до развития ответа составляла 13 недель.

Фармакокинетические параметры Гливека оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также на 7 или 28 день, в которые достигаются равновесные концентрации иматиниба в плазме.

Всасывание и распределение

После приема внутрь биодоступность составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя AUC составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC - на 7.4%) и замедление скорости всасывания (удлинение Tmax на 1.5 ч).

Связь с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита, циркулирующего в кровяном русле, N-деметилированного пиперазинового производного, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой исходного активного вещества. Значение AUC для метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

Выводится лекарство преимущественно в виде метаболитов: 68% - с калом и 13% - с мочой в течение 7 дней после приема одной дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). T1/2 иматиниба составляет около 18 ч.

При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменяется. Значение Css превышает значение исходной в 1.5-2.5 раза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается на 12%, что клинически незначимо.

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8.5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11.8 л/ч. Однако эти различия не являются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

У детей, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. Сравнение значения AUС(0-24) на первый и восьмой дни для дозы 340 мг/м2 показывает 1.7-кратную кумуляцию иматиниба после повторного приема препарата 1 раз/сут.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличивались по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

— хронический миелолейкоз (ХМЛ) в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе (как терапия первой линии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном);

— лечение неоперабельных и/или метастатических злокачественных стромальных опухолей ЖКТ (GIST) у взрослых.

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды.

Дозы 400 мг и 600 мг/сут следует принимать в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, целиком, (например, дети), можно принимать лекарство в разведенном виде; таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл - для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект.

Возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг/сут у пациентов в фазу акселекрации и при бластном кризе при отсутствии тяжелых побочных эффектов и при отсутствии не связанной с лейкемией нейтропенией или тромбоцитопенией. Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии), отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес терапии, отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев терапии, утрата ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей основывается на площади поверхности тела (мг/м2). Дозы 260 мг/м2 и 340 мг/м2/сут рекомендуются детям с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации, соответственно. Общая суточная доза у детей не должна превышать эквивалентные дозы для взрослых 400 мг и 600 мг, соответственно. Суточную дозу препарата можно принимать целиком 1 раз/сут или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

При неоперабельных и/или метастатических гастроинтенстинальных стромальных опухолях (GIST) рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При условии отсутствия побочных эффектов препарата и недостаточного ответа возможно увеличение суточной дозы Гливека с 400 мг до 600 мг или до 800 мг. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Гливеком следует прекратить.

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При превышении верхней границы нормы (ВГН) сывороточной концентрации билирубина более чем в 3 раза или превышении ВГН сывороточных концентраций печеночных трансаминаз более чем в 5 раз, терапию следует приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1.5хВГН и до снижения концентрации печеночных трансаминаз до значения менее 2.5хВГН. Терапию Гливеком возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг/сут, или с 600 мг до 400 мг/сут; у детей - с 260 до 200 мг/м2/сут или с 340 до 260 мг/м2/сут.

При возникновении серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелых нейтропении и тромбоцитопении) требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При хронической фазе ХМЛ и GIST (начальная доза Гливека 400 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл рекомендуется:

1) отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл;

2) возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии;

3) в случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50 000/мкл, следует снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м2).

В фазу акселерации и бластного криза (начальная доза 600 мг, у детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10 000/мкл после не менее одного месяца лечения рекомендуется:

1) проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2) если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);

3) если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);

4) если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1000/мкл и тромбоцитов ≥20 000/мкл; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м2).

Пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать Гливек в минимальной рекомендуемой суточной дозе 400 мг.

На развернутой стадии ХМЛ или GIST больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку нежелательных явлений из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

У больных ХМЛ при продолжительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносится хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали нежелательные явления; большинство их них были легкой или умеренной степени выраженности. Отмена препарата в связи с нежелательными явлениями отмечалась лишь у 2% пациентов с впервые установленным диагнозом, у 4% больных в поздней хронической фазе заболевания после неудачи терапии интерфероном, у 4% больных в фазе акселерации после неудачи терапии интерфероном и у 5% больных с бластным кризом (также после неудачи терапии интерфероном). У пациентов с GIST отмена Гливека из-за нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, потребовалась в 4% случаев.

Побочные эффекты были сходными у больных ХМЛ и GIST. Однако, у пациентов с GIST реже отмечалась миелосупрессия; внутриопухолевые кровотечения отмечались только у данной группы.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, были преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь; эти явления легко купировались. Во всех исследованиях часто отмечались периферические отеки преимущественно периорбитальных областей или отеки нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками; у некоторых больных отеки проходили после снижения дозы Гливека.

Различные нежелательные явления, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрая прибавка массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как задержка жидкости. Для устранения вышеуказанных нежелательных явлений обычно временно прерывают терапию Гливеком и/или применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьезных и даже угрожающих жизни; например, зафиксирован один смертельный случай пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.

Нежелательные явления перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.

Для определения частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто ( ≥1/100-<1/10), иногда (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000 -<1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения.

Инфекционные заболевания: иногда - сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения; иногда - панцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения.

Нарушения метаболизма и питания: часто - анорексия; иногда - дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, повышенный аппетит, пониженный аппетит, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, гипофосфатемия; редко - гиперкалиемия, гипонатриемия.

Психические нарушения: иногда - депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, бессонница; иногда - геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, нарушения памяти; редко - отек головного мозга, повышение внутричерепного давления, судороги.

Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит, повышение слезоотделения, "затуманивание" зрения; иногда - раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость конъюктивы, отечность век; редко - макулярный отек, папиллярный отек, ретинальные геморрагии, геморрагии в стекловидном теле, глаукома.

Слуховые и вестибулярные нарушения: иногда - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, гематомы, повышение АД, понижение АД, "приливы" к лицу, похолодание конечностей; редко - гидроперикардит, перикардит, тампонада сердца, тромбоз/эмболия.

Нарушения со стороны дыхательных путей, грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, диспноэ; иногда - кашель, плевральный выпот, боли в глотке или гортани; редко - легочный фиброз, интерстициальная пневмония.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, изъязвление полости рта; редко - желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, отрыжка, сухость во рту; колит, непроходимость кишечника, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов, иногда - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; иногда - петехии, кровоподтеки, повышенное потоотделение, крапивница, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко - ангионевротический отек, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли и артралгии; часто - припухание суставов; иногда - ишиас, скованность мышц и суставов.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - почечная недостаточность, боль в почках, частое мочеиспускание, гематурия.

Со стороны репродуктивной и эндокринной системы: иногда - гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки, меноррагия, боль в сосках, сексуальная дисфункция.

Общие нарушения: очень часто - задержка жидкости и отеки, чувство усталости; часто - лихорадка, слабость, озноб; иногда - недомогание, геморрагии; редко - анасарка, геморрагии в опухоли, некроз опухоли.

Прочие: часто - увеличение массы тела; иногда - повышение концентраций в крови щелочной фосфатазы, креатинина, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы; снижение массы тела.

Изменения лабораторных показателей

Гематология

У пациентов с ХМЛ нейтропения и тромбоцитопения наблюдались во всех исследованиях с большей частотой при назначении Гливека в высоких дозах (≥750 мг). Однако, развитие цитопений также четко зависело от фазы заболевания. У пациентов с недавно диагносцированным ХМЛ цитопении отмечались менее часто, чем у других больных с этим заболеванием. Частота нейтропений 3-4 степени (абсолютное число нейтрофилов <1000/мкл) и тромбоцитопений (число тромбоцитов <50 000/мкл) была в 4-6 раз выше у больных при бластном кризе и в фазе акселерации (59-64% и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с больными с недавно выявленной хронической фазой ХМЛ (15% для нейтропении и 8.5% для тромбоцитопении). При недавно выявленной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (абсолютное число нейтрофилов <500/мкл) и тромбоцитопения (число тромбоцитов <10 000/мкл) наблюдались у 3% и <1% больных соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. С этими явлениями обычно удавалось справляться путем снижения дозы или прерывания лечения Гливеком; в редких случаях приходилось отменять лечение.

У пациентов с GIST анемия 3 и 4 стадии наблюдались в 5.4% и 0.7 % случаев соответственно, что возможно связано с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми геморрагиями, по крайней мере, у части этих пациентов. Нейтропения 3 и 4 степеней наблюдались у 7.5% и 2.7% пациентов, соответственно; тромбоцитопения 3 степени - у 0.7% пациентов. Ни у одного пациента не отмечено тромбоцитопении 4 степени. Уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось в основном в первые 6 недель лечения, оставаясь впоследствие относительно стабильным.

Биохимия

Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина встречалось менее чем у 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). В связи с изменением лабораторных показателей функции печени лечение приходилось отменять менее чем у 0.5% больных ХМЛ. У пациентов с GIST наблюдались повышения 3 и 4 степени плазменной глутамин-пируват трансферазы (6.8%) и повышения 3 и 4 степени плазменной глутамин-оксалоацетет трансферазы (4.8%). Повышение уровня билирубина отмечалось менее чем у 3% больных.

Имеются отдельные сообщения о развитии цитолиза или холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях приводивших к летальному исходу.

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать лекарство пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, а также с нарушениями функции печени (легкими, умеренными, тяжелыми).

В настоящее время недостаточно данных по применению иматиниба у беременных женщин.

Согласно экспериментальным данным, иматиниб может оказывать токсическое воздействие на плод, однако степень потенциального риска для плода до настоящего времени не определена.

Гливек не следует назначать при беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо; при этом следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.

Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком.

По экспериментальным данным неизмененный иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с грудным молоком.

Женщинам, принимающим Гливек в период лактации, следует отказаться от кормления грудью.

Гливек могут назначать только врачи, имеющие опыт лечения больных хроническим миелолейкозом или гастроинтенстинальными стромальными опухолями.

В связи с тем, что при применении Гливека в 1-2% случаев отмечалась выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), у пациентов рекомендуется регулярно определять массу тела. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую симптоматическую терапию.

В клинических исследованиях у 5.4% пациентов с GIST были отмечены желудочно-кишечные кровотечения и у 2.7% пациентов - кровоточивость метастатических очагов. Кровотечения отмечались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от анатомической локализации опухолевых очагов.

Контроль лабораторных показателей

Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных ХМЛ отмечались нейтропения и тромбоцитопения, однако их возникновение зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления встречаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить лекарство или уменьшить дозу.

Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Тем не менее, поскольку специальные исследования у больных с нарушением функции почек не проводились, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушением функции почек.

Использование в педиатрии

Достаточного опыта применения Гливека у детей в возрасте до 3 лет не имеется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В настоящее время данные о возможном влиянии Гливека на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствуют. Тем не менее, учитывая, что применение препарата может привести к развитию таких побочных эффектов как головокружение и затуманивание зрения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

Опыт применения Гливека в дозах выше 800 мг ограничен. Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки Гливека. В случае передозировки пациент должен находиться под медицинским наблюдением, проводят симптоматическую терапию.

Имеется одно сообщение о повышении концентрации креатинина в сыворотке, асците, повышении печеночных трансаминаз, увеличении показателя билирубина у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза, принимавшего Гливек в дозе 1200 мг в течение 6 дней. Терапия Гливеком была временно приостановлена; в течение 1 недели показатели нормализовались. Терапия Гливеком была возобновлена в дозе 400 мг, повторного развития вышеописанных явлений не наблюдалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема Гливека в дозе 1600 мг/сут в течение 6 дней. После прерывания лечения судороги полностью исчезли и прием препарата был возобновлен.

Другой пациент, которому Гливек был назначен в дозе 400 мг/сут, принял 800 мг препарата в первый день и 1200 мг на второй день. Лечение было прервано, нежелательных явлений не наблюдалось; терапия Гливеком была возобновлена.

Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) вследствие замедления метаболизма иматиниба. Необходима осторожность при сочетанном применении Гливека с препаратами - ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, рифампицина, фенобарбитала или препаратами из зверобоя продырявленного) может привести к усилению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин и пимозид). Гливек может увеличивать концентрации в сыворотке других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб также ингибирует CYP2C9 и CYP2C19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониториг протромбинового времени в начале и конце терапии Гливеком, а также при изменении режима дозирования Гливека. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

In vitro Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с Гливеком.

In vitro Гливек ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола. Описан случай летального исхода в связи с острой печеночной недостаточностью при одновременном применении Гливека и парацетамола.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Предохранять от воздействия влаги. Хранить в оригинальной упаковке. Срок годности - 3 года. Препарат не следует использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускают по рецепту.