Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2004 / VΙΙ Российская онкологическая конференция

Комбинированное лечение первичных сарком костей: возможности химиотерапии

Опухоли костей составляют около 1% в общей структуре всех новообразований человека. Заболеваемость в среднем составляет у мужчин 1, а у женщин - 0,6-0,7 случаев на 100.000 населения. В большинстве случаев данные новообразования встречаются у людей молодого и среднего возраста и возникают в длинных трубчатых костях.

 

Тактика лечения больных с первичными опухолями костей зависит от нескольких факторов. Во-первых, это гистологическая форма опухоли. Злокачественные новообразования костей представляют собой разнородную группу нозологических форм, отличающихся по биологическим характеристикам, клиническим проявлениями, способности к метастазированию, рецидивированию, чувствительности к химиотерапии и лучевым методам воздействия. Так, например, хондросаркомы низкой степени злокачественности не чувствительны к химиолучевой терапии, и для них единственным методом лечения является радикальное хирургическое вмешательство. В то же время такие опухоли как остеосаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, саркома Юинга, низкодифференцированные хондросаркомы отличаются агрессивным течением и склонностью к ранней гематогенной диссеминации.

 

Вторым определяющим фактором при выборе тактики лечения является стадия заболевания. При наличии отдаленных метастазов на первый план выходят лекарственные методы лечения. В дальнейшем, в зависимости от характера ответа на проводимую терапию, в лечебную программу вносятся необходимые коррективы. При выраженном ответе возможно хирургическое лечение первичной опухоли, а также удаление отдаленных метастазов.

 

Другим важнейшим моментом при выборе тактики лечения является определение объема хирургического вмешательства. Главным условием операции при саркомах костей является радикальность удаления опухоли, которая должна гарантировать отсутствие местного рецидива. Радикальным считается удаление опухоли в пределах слоя здоровых мышечных тканей, отсутствие опухолевых клеток по линии костного спила, исключение вскрытия опухолевой псевдокапсулы. В зависимости от возраста больного, гистологической формы опухоли, степени ее распространенности, вовлечения близлежащих сосудисто-нервных образований, характера ответа на предоперационное лечение определяется вид операции.

 

Хирургические вмешательства при саркомах костей могут быть калечащими и сохраняющими конечность. Калечащие операции показаны при местно-распространенных саркомах, вовлекающих магистральные сосуды и нервы. В остальных случаях, в первую очередь следует рассматривать возможность выполнения органосохраняющей операции. Применяемая в последние годы предоперационная химиотерапия может уменьшить размеры опухоли, способствовать ее отграничению псевдокапсулой, перевести ее из ампутабельной формы в резектабельую.

 

До 70-х годов прошлого столетия хирургический метод являлся основным в лечении сарком высокой степени злокачественности. Однако, несмотря на выполнение калечащих операций или проведение лучевой терапии, прогноз оставался катастрофическим. Более 80% больных с клинически локализованной формой заболевания погибали в течение ближайших двух лет от прогрессирования отдаленных, чаще всего легочных метастазов. Это демонстрировало преимущественно системный характер этих сарком уже в момент установления диагноза.

 

В первой половине 70-х годов прошлого столетия впервые была показана эффективность доксорубицина, его комбинации с цисплатином и метотрексатом в высоких дозах при метастатической остеосаркоме. Эти же лекарства были использованы в адъювантном режиме. Было убедительно продемонстрировано, что по сравнению с группами только хирургического лечения безметастатическая выживаемость увеличилась с 7-20% до 40-65%, что подтвердило ключевую роль системного воздействия при остеосаркоме.

 

Существенную роль в развитии органосохраняющей хирургии при остеосаркоме сыграло внедрение в конце 70-х начале 80-х годов прошлого столетия неоадъювантного подхода. Остеосаркома стала наиболее подходящей опухолью, на примере которой можно было продемонстрировать преимущества неоадъювантной стратегии в лечении злокачественных новообразований. На протяжении последних 20 лет лечение этой опухоли претерпело изменения. Индукционная химиотерапия эволюционировала от одно-, двух- или трехкомпонентных схем средней интенсивности до агрессивной полихимиотерапии, включающей все активные препараты в максимальных дозах.

 

Большинству исследователей не удалось показать, что изменение режима химиотерапии позволяет улучшить прогноз больных, не ответивших на индукционную химиотерапию. Большее распространение получила идея соблюдения суммарных доз препарата на весь курс лечения, в частности доксорубицина и метотрексата. В последних протоколах не отказываются от неэффективных препаратов, а добавляют новые, например ифосфамид.

 

Наиболее активные в отношении остеосаркомы противоопухолевые препараты - это метотрексат в высоких дозах, антрациклиновые антибиотики (доксорубицин), производные платины (цисплатин) и ифосфамид в комбинации или без этопозида. Не останавливаясь на методике введения метотрексата, которая подробно описана в литературе, следует заметить, что препарат хорошо переносится в режиме еженедельного применения. При соблюдении правил введения его токсичность относительно невысока, не отмечается миелосупрессии, стоматитов, алопеции, нефро- и нейротоксичности. Оптимальной дозой метотрексата считается 12 г/2, хотя в ряде клиник дозу рекомендуется адаптировать с учетом возраста: дети от 5 до 9 лет - 18 г/2, от 10 до 15 лет - 15 г/м2 и лица старше 15 лет - 12 г/2 . Эффективность метотрексата в монорежиме составляет около 50%.

 

Эффективность доксорубицина в дозе 90 мг/м2 в режиме монотерапии составляет около 30%. Чаще доксорубицин входит в различные комбинации.

 

При метастатической остеосаркоме эффект после использования цисплатина в монорежиме (120-150 мг/2) наблюдается только у 20% больных. При локализованной форме цисплатин как единственный агент используется только внутриартериально. Этот препарат также используется в многокомпонентных схемах.

 

Одним из эффективных цитостатиков, применяемых при саркомах костей является ифосфамид. Он активен как в монорежиме в высоких дозах (14 г/2), так и в средних дозах в комбинации с этопозидом. Эффективность высоких доз ифосфамида составляет 67%. При дозах 6-10 г/2, она не превышает 33%.

 

Схемы предоперационного лечения сарком костей можно условно классифицировать следующим образом:

 

монохимиотерапия (антрациклины, производные платины);

режимы с включением метотрексата в высоких дозах;

полихимиотерапия без высоких доз метотрексата.

Монохимиотерапия. В начале 80-х годов прошлого столетия в педиатрическом отделении онкологического центра Хьюстона (США) изучалась эффективность предоперационной внутриартериальной химиотерапии цисплатином у детей. После 4-7 введений с интервалом 2 недели частота выраженных гистологических ответов составила около 50%. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина с 1986 по 1998 гг. также был накоплен опыт монохимиотерапии цисплатином или доксорубицином. Токсичность, так же как и эффективность ежемесячных курсов лечения (от 3 до 5) оказалась невысокой. Частота полных гистологических ответов не превысила 10%, а выживаемость - 44%.

 

Комбинации с метотрексатом в высоких дозах. Наибольшее распространение получили схемы, в которых центральное место занимает метотрексат в высоких дозах. При его сочетании с доксорубицином (75-90 мг/2) и схемой BCD (блеомицин, циклофосфамид, актиномицин Д), этот режим был разработан Д. Розеном из США и назван Т-10, выраженные гистологические ответы достигаются в 50% случаев, при этом безметастатическая выживаемость составляет 70-80%. Поскольку не всем удавалось воспроизвести эти результаты, возникли сомнения в эффективности терапии высокими дозами метотрексата. Сообщалось, что в протоколах, аналогичных Т-10, частота выраженных гистологических ответов не превышала 17-33%, а безметастатическая выживаемость - 50-60%. Критический анализ работ Розена послужил фундаментом для разработки новых, более интенсивных режимов неоадьювантной химиотерапии. Метотрексат стали комбинировать с цисплатином 120 мг/2 и доксорубицином 60-90 мг/м2, а также с ифосфамидом. За счет использования трехкомпонентных схем на основе высоких доз метотрексата в сочетании или без цикла BCD удалось получить более выраженный локальный эффект, при этом частота выраженных гистологических ответов повысилась с 50% в протоколе Т-10 до 55-75% при назначении современных схем. Отмечена также тенденция к более частому выполнению органосохраняющих операций.

 

Полихимиотерапия без высоких доз метотрексата. В многоцентровом европейском рандомизированном исследовании показано, что после 3 курсов системной химиотерапии доксорубицином и цисплатином частота выраженных гистологических ответов не превышает 30%, а 5-летняя выживаемость - 55%. Непосредственные и отдаленные результаты использования двухкомпонентной системной химиотерапии без включения высоких доз метотрексата нельзя считать удовлетворительными. Попытки ее усиления за счет добавления ифосфамида не увенчались успехом. Более выраженный местный эффект может быть получен при внутриартериальном введении цисплатина, являющегося наиболее подходящим для этих целей цитостатиком. В четырехкомпонентных режимах введение платины в артерию не дает преимуществ в отношении полных гистологических ответов, частоты органосохраняющих операций, риска рецидивирования и выживаемости. Более обоснованным с точки зрения усиления локального эффекта считается регионарное введение препарата при использовании двух и трехкомпонентных схем.

 

Четырехкомпонентные и ультра агрессивные комбинации. Впервые четырехкомпонентная схема была использована в Европейском протоколе COSS-86. Удалось достигнуть выраженного некроза опухоли примерно у 70% больных. Следует заметить, что эти показатели существенно не отличались от группы лечения трехкомпонентной схемой (без цисплатина). В итальянском протоколе IOR/OS/IV, в котором также применена стратегия многокомпонентной химиотерапии, отмечено увеличение доли выраженных и полных гистологических ответов (87% и 54% соответственно). Однако показатели 5-летней безметастатической и общей выживаемости при локализованной форме (56% и 71% соответственно), не отличались существенно от предыдущих трехкомпонентных протоколов. Таким образом, убедительных данных, свидетельствующих о более высокой эффективности четырехкомпонентных схем на основе высоких доз метотрексата перед трехкомпонентными режимами, получено не было.

 

Прогресс в лечении связывали с дальнейшей интенсификацией химиотерапии. В протоколе Розена Т-20 терапия включает высокие дозы метотрексата (12-15 г/2), доксорубицин (100 мг/м2 в монорежиме или 75 мг/ 2 в сочетании с цисплатином 120 мг/м2) и высокие дозы ифосфамида (18 г/2). При столь агрессивном лечении широко используются гемопоэтические колониестимулирующие факторы. Эта комбинация вызвала полный некроз опухоли у 74% больных остеосаркомой. Позже аналогичную схему разработали в итальянско-скандинавской группе. Парадоксально, но только в 16% случаев зафиксирован полный некроз опухоли, а в 66% - более 90% некроза опухоли. К сожалению, революционных перемен после внедрения ультра агрессивных режимов химиотерапии не наступило.

 

Адъювантная химиотерапия. Предполагается существование параллелизма между чувствительностью к химиотерапии клеток первичной опухоли и ее микрометастазов. Впервые идею проведения адъювантной химиотерапии при остеосаркоме с учетом гистологического ответа высказал Розен в 1982 г. В протоколе Т-10 больным со слабым эффектом проводилась альтернативная химиотерапия доксорубицином и цисплатином. При анализе отдаленных результатов не удалось убедительно продемонстрировать, что эта комбинация может решить проблему больных со слабым ответом на индукционную химиотерапию. В серии COSS, несмотря на длительную химиотерапию с метотрексатом, адриамицином, цисплатином и ифосфамидом, выживаемость при слабовыраженном патоморфозе улучшить не удалось. Неудовлетворительными можно считать и результаты адъювантной химиотерапии комбинацией ифосфамид + этопозид ± метотрексат.

 

На фоне общего разочарования в возможностях улучшить прогноз при слабом ответе на предоперационную химиотерапию есть сообщения о результативном использовании альтернативных схем. При этом высказывается идея, что в условиях их высокой эффективности, степень гистологического ответа уже не является фактором прогноза. Комбинация цисплатина, этопозида, ифосфамид была использована при слабовыраженном лечебном патоморфозе в протоколе IOR/OSII. За счет этого удалось приблизить выживаемость к таковой при выраженном некрозе.

 

Схожие результаты получены во Франции за счет использования комбинации ифосфамид, пирарубицин, цисплатин ± этопозид.

 

По данным онкологического центра МD Anderson, у больных со слабовыраженным лечебным патоморфозом после индукции адриамицином и цис-платиной удалось улучшить выживаемость за счет добавления ифосфамида в дозе 10 г/2.

 

Несмотря на эти обнадеживающие сообщения, следует признать, что большинство авторов продолжают придерживаться того мнения, что альтернативные линии химиотерапии редко оказываются высокоэффективными при остеосаркоме, поэтому выживаемость при неполном гистологическом ответе ниже, чем при выраженном некрозе. В сложившейся ситуации, когда справедливость изначально сформулированной концепции неоадьювантной стратегии, в частности роли альтернативной химиотерапии, стала подвергаться сомнению, многие исследователи отошли от этого подхода. При выборе режима послеоперационной химиотерапии не учитывается гистологический ответ опухоли, исследователи склонны, в большей степени, соблюсти суммарную дозу препарата, нежели исключить его из схемы. У всех больных используются достаточно агрессивные схемы. Речь идет не о смене неэффективных препаратов, а о добавлении в схему новых. Отличия между группами с разным ответом на лечение касаются не состава препаратов, а количества курсов.

 

Таким образом, в настоящее время прогресс в лечении сарком высокой степени злокачественности замедлился. Современные режимы индукции позволяют получить выраженный локальный эффект в 60-70% случаев, при этом у 80-90% больных опухоли являются резектабельными. Выраженный гистологический ответ ассоциируется с более надежным локальным и системным контролем опухоли. Дальнейшее повышение доз цитостатиков особых перспектив не имеет. Определенные перспективы существуют в отношении ифосфамида и карбоплатина. Таксаны, гемцитабин, интерфероны существенной активности пока не показали.

 

Повышение агрессивности, токсичности и стоимости лечения, наблюдающееся в последние годы, не привело к очевидному и пропорциональному увеличению локальных ответов и количества излеченных больных. Предоперационная химиотерапия полностью оправдывает себя лишь при достижении выраженного локального эффекта. Возможность сохранить больному функционально полноценную конечность представляется весомым аргументом в пользу ее проведения. Однако в клиниках, где нет качественного мониторинга эффективности лечения и опыта органосохраняющих операций, целесообразнее поставить на первое место ампутацию конечности с последующей адъювантной химиотерапией, что более надежно и безопасно для больного, чем проведение неэффективной индукционной химиотерапии и выполнение сохранной операции. При слабовыраженном гистологическом ответе риск рецидивирования и метастазирования высок. Общая выживаемость при локализованной форме сарком составляет по современным оценкам около 60-70%.

 

Особое место среди опухолей костей занимает саркома Юинга. Это связано с высокой чувствительностью данной опухоли и ее метастазов к лучевой терапии. Несмотря на возросшее в последние годы количество сторонников хирургического метода локального лечения, лучевая терапия не потеряла своей роли. Особенно эффективен локальный контроль заболевания с помощью облучения при достижении выраженного ответа первичной опухоли на индукционное лечение.

 

Наибольшую активность при саркоме Юинга продемонстрировали циклофосфан, ифосфамид, доксорубицин, актиномицин Д, винкристин и этопозид. Схемы индукционной химиотерапии (VAC, VACA, VAI, VAIA, EVAIA) подробно описаны в справочниках по химиотерапии. Режим VIDE (винкристин 1,5 мг/2 в 1-й день, ифосфамид 3 г/м2 + доксорубицин 20 мг/2 + этопозид 100 мг/м2 в 1-3 дни активно изучается в последние годы в западной Европе. Роль высокодозной химиотерапии при саркоме Юинга окончательно не определена.

 

Подводя итог, необходимо отметить, что в настоящее время главным в проблеме лечения локализованных форм сарком костей высокой степени злокачественности представляется соблюдение баланса многих интересов: достижения локального эффекта и шансов на излечение, уменьшения побочных эффектов и риска развития вторых опухолей, восстановления и сохранения удовлетворительной функции конечности, обеспечения удовлетворительного качества жизни в процессе и после лечения, а также дорогостоящего мониторинга. Оптимальное решение этой задачи остается сложным. Больше внимания следует уделять разработке индивидуализированных лечебных подходов, которые пока находятся в начальной стадии изучения. Речь идет об адаптации лечения к степени риска и ответу. Эта проблема все чаще дискутируется в последние годы. Индивидуализация терапии возможна на основании комплексной оценки степени риска, изучения традиционных и поиска новых факторов прогноза и биологических характеристик опухоли. Необходима разработка математических моделей прогнозирования гистологического ответа до и в процессе химиотерапии. Важным является раннее выявление с помощью современных методов мониторинга признаков устойчивости к лечению.