Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2004 / VΙΙ Российская онкологическая конференция

Современное лечение первичных больных лимфомой ходжкина

Успехи, достигнутые в лечении лимфомы Ходжкина в прошедшем ХХ веке общеизвестны: всего за полвека 5-летняя выживаемость больных с распространенными стадиями с 5% в 40-х годах достигла к концу века 60%, а 10-летняя безрецидивная выживаемость при ранних стадиях превысила 90% [1, 5]. Эти данные позволили признать лимфому Ходжкина потенциально излечимым заболеванием. Многочисленные клинические исследования двух последних десятилетий выявили наилучшие комбинации химиотерапии и оптимальное сочетание лучевой и химиотерапии для лечения этих больных. Обобщение богатого клинического опыта ведущих клиник мира и хорошая теоретическая база позволили на рубеже ХХ-ХХI веков разработать новую стратегию лечения и новые терапевтические программы.

 

Основой для новой стратегии лечения стали два положения: разделение больных в соответствии с объемом опухолевой массы на три прогностические группы и выбор объема и интенсивности терапии в зависимости от опухолевой массы. Анализ результатов радикальной лучевой терапии и комбинированных химиолучевых программ 70-80-х годов показал, что для всех больных лимфомой Ходжкина, кроме стадии заболевания и симптомов интоксикации, прогностически значимыми являются следующие факторы: [2, 3, 5]:

 

массивное поражение средостения (МТИ>0,33);

массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов или увеличение органа с его диффузной инфильтрацией);

экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемой символом «Е»;

поражение трех или более областей лимфоузлов;

ускорение СОЭ>30 мм/ч при стадии Б и СОЭ>50 мм/ч при стадии А.

Из последних рекомендаций по выделению прогностических групп исключен фактор риска «массивное поражение селезенки» в связи с крайней редкостью ситуации «II стадия с поражением только лимфатических узлов ниже диафрагмы и массивным поражением селезенки». Однако это фактор обязательно следует иметь в виду при выборе лечения для этих редких больных.

 

Совокупность стадии заболевания, симптомов интоксикации и факторов риска определяют объем опухолевой массы. В соответствии с объемом опухолевой массы больные лимфомой Ходжкина были разделены на три прогностические группы – с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом, а выбор программы лечения был поставлен в прямую зависимость от объема опухолевой массы.

 

Sieber M. с соавторами [14] предлагают следующую схему для разделения больных лимфомой Ходжкина по прогностическим группам:

 

 

 

Согласно этой схеме, больные с IВ и IIВ стадиями без факторов риска должны получать минимальную программу лечения, однако адекватность такого объема лечения для этих больных представляется сомнительной, особенно для клиник со слабой диагностической базой. Дискутабельным представляется также вопрос о лечении больных со IIA стадией и массивным поражением средостения по программам промежуточной группы. В РОНЦ Кондратьевой Н.Е. был проведен анализ эффективности комбинированной программы лечения (3CVPP + лучевая терапия + 3CVPP) у 121 больного с I-II стадиями лимфомы Ходжкина с поражением средостения. Этот анализ показал, что только в группе больных с небольшими размерами средостения частота полных ремиссий после 3 циклов CVPP и лучевой терапии была сравнительно высокой (94%). В группе больных с массивным размерами средостения (МТИ>0,33) частота полных ремиссий на этом этапе лечения составила 54%, а в подгруппе больных с очень большими размерами средостения (МТИ>0,45) оказалась лишь 6% [15]. Поэтому интенсифицированные программы лечения для этих больных представляются более адекватными.

 

Анализ эффективности терапевтических программ последних десятилетий показал преимущество сочетания в одной программе двух методов лечения - химиотерапии и лучевого воздействия по сравнению с использованием только одного терапевтического метода (полихимиотерапии или радикальной лучевой терапии) при любых стадиях лимфомы Ходжкина. Химиотерапия завоевала свое место при лечении ранних стадий, а лучевая терапия, потеряв монополию на лечение ранних стадий, нашла свое место при лечении распространенных стадий. В настоящее время комбинированное химиолучевое лечение стало основным методом терапии всех стадий лимфомы Ходжкина.

 

Несмотря на то, что еще в 60-х годах H. Kaplan обосновал адекватные суммарные дозы на каждое лучевое поле при радикальной лучевой терапии у больных лимфомой Ходжкина (40 Гр на пораженные зоны и 30 Гр на зоны профилактического облучения) [9], до последнего времени продолжался спор о целесообразности превышения этих доз. Анализ эффективности суммарных очаговых доз лучевой терапии для этих больных проводился еще трижды [2, 3, 5, 6]. Brincker H. и Bentzen S.M. при анализе всех опубликованных в 1960-1990 гг. исследований показали, что при проведении только радикальной лучевой терапии 95% контроль за лимфомой Ходжкина достигается для лимфатических узлов размером менее 6,0 см уже при дозе 26,5 Гр, а для лимфатических узлов более 6,0 см - при дозе 32,5 Гр [6]. Дальнейшего нарастания эффективности при превышении этих доз не происходит. Эти данные были подтверждены клиническим исследованием M. Loeffler с соавт. (1997 г.), которое не выявило зависимости отдаленных результатов лечения от суммарной очаговой дозы (СОД) лучевой терапии. Авторы оценивали СОД в 20 Гр, 30 Гр и 40 Гр на зоны исходно пораженных лимфатических узлов (на большие массивы доза облучения всегда достигала 40 Гр) в рамках комбинированной химиолучевой терапии. Не было выявлено различия в отдаленных результатах лечения: 4-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 86%, 80% и 90% соответственно, а общая выживаемость – 93%, 94% и 88% (р=0,5) [5]. Эти работы стали основой для снижения СОД в рамках комбинированных химиолучевых программ до 20-30Гр.

 

Длительный 30-летний спор о преимуществе одной из схем первой линии - MOPP или ABVD - был решен в последнее десятилетие в пользу программы ABVD несколькими большими рандомизированными исследованиями, которые показали статистически значимое преимущество комбинированных программ с использованием ABVD по сравнению со схемой МОРР в различных прогностических группах. В исследовании EORTC (1997 г.) при одинаковой 10-летней общей выживаемости (больные с I-II стадиями и неблагоприятным прогнозом, 6 циклов полихимиотерапии + лучевая терапия) риск неудачи лечения к 10 годам составил 24% для больных, получавших химиотерапию МОРР, и 12% для больных, получавших химиотерапию ABVD (p<0,01). В исследовании Миланской группы (1987 г.) выявлено преимущество схемы ABVD перед схемой МОРР как по непосредственным результатам (полные ремиссии 92% и 82% соответственно, p<0,02), так и по отдаленным (7-летняя выживаемость до прогрессирования составила 63% и 91% (p<0,02), а общая выживаемость - 68% и 77% (p<0,003) соответственно). В исследовании CALGB (Cancer and Leukemia group B, 1992 г.) также выявлено преимущество как в 7-летней общей выживаемости (77% против 68%, p<0,02), так и в 7-летней выживаемости, свободной от неудач лечения (81% против 63%, p<0,03) [5]. Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина (GHSH) также подтвердила преимущество программы ABVD перед программой СОРР. Кроме того, у схемы MOPP оказалась большей как непосредственная (миелогенная и эметогенная), так и отдаленная токсичность (высокая частота вторичных, острых миелоидных лейкозов и бесплодия, а также длительной, немотивированной слабости и гипотензии) [5,10,13]. Поэтому на V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в 2002 г. схема ABVD (адриамицин 25 мг/м2, блеомицин 10мг/м2 винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2, все препараты вводятся в 1-й и 15-ый дни с интервалом в 2 недели) была признана приоритетной для первичных больных лимфомой Ходжкина.

 

Таким образом, для первичных больных лимфомой Ходжкина главной идеологией терапии стало положение: «объем лечения соответствует объему поражения». Разделение больных на три прогностические группы облегчило выбор адекватной программы лечения, а комбинированное химиолучевое лечение прочно заняло лидирующее положение в лечении всех первичных больных лимфомой Ходжкина.

 

Лечение больных с благоприятным прогнозом. Эта группа больных малочисленна и требует наименьшего объема лечения. Во всех исследованиях длительная (10-летняя и более) общая выживаемость в этой группе очень высокая и достигает 96-100%. За последние два десятилетия несколькими крупными рандомизированными исследованиями было доказано преимущество комбинированной терапии для этих больных. В исследовании EORTC 6-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, в группе комбинированного лечения составила 90%, в то время как в группе, получавшей радикальную лучевую терапию - лишь 81% (p<0,019) [5].

 

С 1978 по 1988 гг. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН также проводилось рандомизированное исследование по лечению этой группы больных (85 человек). Сравнивалась комбинированная терапия (4 цикла CVPP + облучение зон исходного поражения) и радикальная лучевая терапия. 6-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 88% и 63% соответственно (p<0,01) при одинаковой общей выживаемости (96%).

 

В рандомизированном исследовании GHSH при сравнении комбинированной терапии (2 цикла по схеме ABVD и последующее облучение расширенными полями) с лечением по радикальной лучевой программе получены аналогичные результаты: 2-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 96% и 87% соответственно (p<0,05) [5].

 

Сходные результаты опубликовала Манчестерская группа (111 больных): 3-летняя выживаемость до прогрессирования в группе комбинированного лечения составила 91% по сравнению с 73% в группе, получавшей только лучевую терапию расширенными полями. Программа Манчестерской группы интересна тем, что она очень коротка, состоит из 4 недель полихимиотерапии по схеме VAPEC-B (винкристин 1,4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, адриабластин 35 мг/м2 в 1-й и 15-й дни, преднизолон 50 мг внутрь с 1 по 28 день ежедневно, этопозид 100 мг/м2 в/в с 15 по 19 день ежедневно, блеомицин 10 мг/м2 в 1 и 8 дни), и после двухнедельного интервала следует лучевая терапия на зоны исходного поражения [5]. Полностью программа выполняется всего за 10 недель в отличие от 12-20 недель при использовании схемы ABVD. В настоящее время приоритетными для этой группы больных признаны программы, включающие 2-4 цикла полихимиотерапии по схеме ABVD + облучение зон исходного поражения и программа VAPEC-B с аналогичным объемом облучения. Однако необходимо помнить, что лечение по таким программам требует обязательного наличия современной диагностической базы.

 

Дальнейшее направление поиска оптимальной терапевтической программы для этой группы больных лимфомой Ходжкина связано с выявлением минимального объема химиотерапии и минимальной суммарной очаговой дозы лучевого воздействия (20 Гр или 30 Гр) в рамках комбинированного лечения.

 

Лечение больных промежуточной прогностической группы. Эта группа больных лимфомой Ходжкина многочисленна, и принципиальное преимущество комбинированной терапии для этой группы было доказано еще к началу 90-х годов. В рандомизированном исследовании EORTC (1977-1982 гг.) 15-летняя общая выживаемость оказалась одинаковой (69%), но риск рецидива на этот срок среди больных, получавших радикальную лучевую терапию, составил 35% по сравнению с 16% в группе комбинированного лечения (p<0,001).

 

Преимущество комбинированной терапии было выявлено и при сравнении ее с полихимиотерапией. Опубликованные A. Preti с соавт. результаты рандомизированного исследования (104 больных) показали преимущество комбинированной терапии как по 7-летней общей (84% против 66%, p<0.01), так и по безрецидивной выживаемости (75% против 34%, p<0,001). [5].

 

Такие же результаты были получены при аналогичном рандомизированном исследовании в РОНЦ. 6-летняя общая выживаемость в группах больных с промежуточным прогнозом, получавших полихимиотерапию (6 циклов по схеме CVPP), радикальную лучевую терапию и комбинированное лечение (6 циклов CVPP + облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы), составила 88%, 77% и 94% соответственно (p<0,01), а безрецидивная выживаемость - 46%, 60% и 87% (p<0,01).

 

Однако в лечении этой группы больных до последнего времени оставался открытым вопрос об объеме лучевой терапии: облучать только зоны исходного поражения или необходимо использовать широкопольное облучение на все лимфатические коллекторы выше диафрагмы. Два крупных рандомизированных исследования показали нецелесообразность широкопольного облучения в рамках комбинированной терапии. Французская кооперированная группа (1985 г., 218 больных) не выявила различий в 6-летнем безрецидивном течении при облучении только зон исходного поражения по сравнению с методикой расширенных полей (87% против 93%, р=0,15) в рамках комбинированного химиолучевого лечения [8]. Аналогичные данные были представлены Ruffer J-U. (GSHG): рандомизированы 1068 больных, частота полных ремиссий оказалась одинаковой (97% и 98%), а 2-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла 92% и 94%, при одинаковой (97% в обеих группах) общей выживаемости [7]. В РОНЦ до 1989 г. эти больные получали комбинированное лечение 6 циклами CVPP и облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы в дозе 36 Гр, а с 1990 г. по 2000 г. объем облучения был сокращен до зон исходного поражения в той же дозе. Медиана времени наблюдения составила 80 мес. и 43 мес. соответственно, частота полных ремиссий – 93% и 98%, 6-летняя общая выживаемость достигла 94% и 97%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, оказалась одинаковой (81%). Как видно из всех этих исследований, для больных лимфомой Ходжкина промежуточной прогностической группы сокращение объема лучевой терапии в рамках комбинированного химиолучевого лечения до облучения только зон исходного поражения не снижает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения. Таким образом, рекомендуемый объем лечения в этой группе больных состоит из 4-6 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD и облучения зон исходного поражения в СОД, не превышающей 36 Гр. Однако, как и в предыдущей группе, выполнение такой программы лечения требует хорошей диагностической базы и тщательного выполнения всей программы обследования.

 

Как и в группе больных с благоприятным прогнозом, новые исследования направлены на поиск минимальной суммарной очаговой дозы лучевого воздействия (20 Гр или 30 Гр?) в рамках комбинированного лечения. GHSG начала рандомизированное исследование по выявлению преимущества 4 циклов BEACOPP перед 4 циклами ABVD и для больных лимфомой Ходжкина с промежуточным прогнозом.

 

Лечение больных неблагоприятной прогностической группы. Длительное время основным методом лечения этой группы больных была полихимиотерапия. Непосредственная эффективность лечения достигала 60-80% полных ремиссий, но 5-летняя общая выживаемость редко превышала 60%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, достигала лишь 40% [2, 3, 5]. Попытка объединения в одной программе двух схем полихимиотерапии первой линии MOPP и ABVD для повышения эффективности лечения была произведена в 80-х годах. В 80-х – начале 90-х годов 9 крупных исследовательских групп провели многоцентровые рандомизированные исследования, пытаясь доказать преимущество 7-8-компонентной полихимиотерапии перед 4-компонентной. Только в 3 из 9 исследований было показано незначительное преимущество 7-8-компонентной химиотерапии перед 4-х компонентной по безрецидивной выживаемости, однако остальные 6 исследований не выявили никаких различий [4, 5]. В этой же серии исследований было показано преимущество программ ABVD и MOPP/ABVD-hybrid перед чередованием в одной программе схем MOPP и ABVD (MOPP/ABVD-alternating).

 

Объяснение этому факту дает математическая модель развития резистентности опухолевой клетки в случае, когда используются два не обладающих перекрестной резистентностью лекарственных препарата. Модель Goldie-Coldman показывает, что при удлинении интервала между введениями наиболее активных химиопрепаратов с 20 дней до 40 развивается резистентность опухолевых клеток [11, 12]. Снижение дозы одного из препаратов на 50% оказывает дополнительное влияние на развитие резистентности. Эта модель доказывает, что преодолеть резистентность опухоли возможно как при сокращении интервалов между введениями до 20 или менее дней, так и при увеличении дозы лекарственных препаратов. Эта математическая модель легко объясняет неудачу использования программы с чередующимися циклами МOPP и ABVD, так как при использовании этого режима введения наиболее активные цитотоксические препараты – алкилирующие агенты и антрациклины – вводятся с большим перерывом: доксорубицин на 29 и 43 дни, а повторное введение алкилирующих препаратов осуществляется на 57 день. Третьим условием успешного лечения является достижение полной суммарной курсовой дозы каждого из химиопрепаратов. Успех лечения зиждется на трех «китах»: адекватная разовая доза, интенсивность дозы (строгое соблюдение интервалов между введениями) и полная суммарная курсовая доза.

 

На основании этих теоретических разработок в начале 90-х годов группа исследователей из Стэнфорда и Германии (GHSG) независимо друг от друга предложили новую концепцию и новые программы лечения для больных этой группы. Стэнфордская группа предложила программу Stanford V, а GHSG – ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалированный. Обе программы включали лучевую терапию в дозе 30-36 Гр на зоны исходно больших массивов и/или остаточные опухолевые массы. Появлению этих программ способствовало внедрение в лечебную практику гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ), что позволяло проводить всю программу лечения без существенного удлинения интервалов и снижения доз. В настоящее время наибольшее распространение в мире получила программа ВЕАСОРР.

 

Проанализировав предшествовавшие программы лечения в группе из 706 больных лимфомой Ходжкина с IIIB-IV стадиями, исследователи из GHSG предложили использовать все три принципа интенсификации лечения в одной программе. За основу были взяты схемы COPP и ABVD. Эскалировать в первую очередь можно было миелотоксичные препараты, так как применение Г-КСФ снимало проблему удлинения интервалов у большинства больных. По этой же причине все миелотоксичные препараты могли вводиться только в первые дни цикла, так как введение циклофосфана на 8-й день попадало на время начала снижения лейкоцитов. В цикл был добавлен этопозид как препарат, хорошо зарекомендовавший себя при лечении рецидивов лимфомы Ходжкина и основным токсическим действием которого при эскалации дозы является миелосупрессия. Базовой стала схема COPP, в которой был оставлен прокарбазин, поэтому дакарбазин был изъят как дублирующий препарат. Таким образом, в первые три дня цикла вводятся наиболее миелотоксичные препараты (адриабластин, циклофосфан и этопозид), а винкристин и блеомицин вводятся на 8 день, когда заканчивается прием прокарбазина, и на 9-10 день можно начинать плановое введение Г-КСФ. Поэтапное повышение доз адрибластина, циклофосфана и этопозида, начиная от базового уровня, позволило установить дозы эскалированного цикла ВЕАСОРР. Цикл возобновляется на 22 день, чем достигается интенсификация доз химиопрепаратов.

 

Анализ эффективности программ химиотерапии 80-90-х годов показал, что у больных с распространенными стадиями заболевания полная ремиссия после 6 цикла полихимиотерапии достигается лишь у 50-60% больных, поэтому число циклов было увеличено до 8, и, следовательно, были увеличены суммарные курсовые дозы.

 

Таким образом, при создании этой программы были соблюдены все три условия повышения эффективности химиотерапии: разовая доза, интенсивность дозы, суммарная курсовая доза. Лучевая терапия в этой программе применяется на зоны остаточных опухолевых масс и/или исходно больших массивов в СОД 30-36 Гр.

 

GHSG представила наиболее убедительные доказательства преимущества нового принципа лечения в рандомизированном многоцентровом исследовании. Было проведено сравнение 8 циклов ВЕАСОРР-базового (циклофосфан 650 мг/м2 в 1 день, адрибластин 25 мг/м2 в 1 день, вепезид 100 мг/м2 в 1-3 дни, прокарбазин 100 мг/м2 в 1-7 дни, преднизолон 40 мг/м2 в 1-8 дни, блеомицин 10 мг/м2 в 8 день и винкристин 1,4 мг/м2 в 8 день, курс возобновляется на 22-й день), 8 циклов ВЕАСОРР-эскалированного (по дозам адрибластина – 35 мг/м2, вепезида - 200мг/м2 и циклофосфана - 1250мг/м2) и стандартной полихимиотерапии СОРР/ABVD (4 двойных цикла). Облучение зон исходно больших массивов и/или остаточных опухолевых масс проводилось во всех трех сравниваемых программах. Всего в исследование было включено 1180 больных. Частота полных ремиссий составила 83%, 88% и 95% в группах больных, получавших полихимиотерапию СОРР/ABVD, ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалированный. Статистически значимо больше было больных с прогрессированием заболевания в группе, получавшей СОРР/ABVD (12% по сравнению с 8% и 2% соответственно в группах, получавших ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалированный), что и обеспечило лучшую 3-летнюю выживаемость, свободную от неудач лечения, в группах, получавших ВЕАСОРР (70%, 79%, 89% соответственно, р<0,05). Общая выживаемость также имела тенденцию к повышению в группах, больных, лечившихся по программе ВЕАСОРР (86%, 91%, 92% соответственно, различия статистически значимы в пользу программы ВЕАСОРР). Смертность в процессе лечения от осложнений терапии была одинаковой (3%, 1% и 2%). Однако в группе больных, получавших ВЕАСОРР-эскалированный, было больше миелоидных лейкозов, в то время, как в группах, получавших СОРР/ABVD и ВЕАСОРР-базовый, - неходжкинских лимфом [16].

 

В РОНЦ с декабря 1998 г. закончили лечение по программе ВЕАСОРР-базовый + лучевая терапия на исходно большие опухолевые массы и/или остаточные лимфатические узлы, прослежены в течение не менее 3 месяцев после окончания лечения и оценены к декабрю 2002 г. 42 больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом. Медиана наблюдения составила 24 мес. Группу сравнения составили 69 больных (исторический контроль) с III-IV стадиями, получавших лечение по программе 6-8 циклов CVPP + облучение остаточных лимфатических узлов, медиана наблюдения 61 мес. Результаты лечения оценены в обеих группах при 2-летнем сроке наблюдения. Полные ремиссии достигнуты у 86% больных, получавших BEACOPP, и у 74% больных, получавших CVPP. В течение первых 2 лет после окончания лечения рецидивы лимфомы Ходжкина реже развивались у больных, получавших лечение по программе BEACOPP:11% против 23% в группе, получавшей CVPР, (р<0,05). 2-летняя безрецидивная выживаемость, а также выживаемость, свободная от неудач лечения, и бессобытийная выживаемость также оказались статистически значимо лучше в группе, получавшей BEACOPP: 88% против 65% (р<0,05), 75% против 54% (р<0,05), 72% против 54% (р<0,05) соответственно. Различий в общей выживаемости при 2-х летнем сроке наблюдения выявлено не было (р=0,06), хотя в группе, получавшей BEACOPP, общая выживаемость оказалась ниже (88% против 98% соответственно). Более низкая общая выживаемость в группе, получавшей ВЕАСОРР, объясняется тем, что одна больная умерла в полной ремиссии лимфомы Ходжкина от острого нелимфобластного лейкоза М4, что оказало влияние на снижение общей выживаемости. В стационаре проведено лишь 20% от общего числа циклов, что свидетельствует о хорошей переносимости программы.

 

Среди дальнейших разработок интенсифицированных программ лечения для этой группы больных наибольший интерес представляет 14-дневный BEACOPP, в котором используются базовые дозы препаратов, но цикл возобновляется на 15-й день. Лечение проводится при обязательной плановой поддержке Г-КСФ. В многоцентровом исследовании эффективность этой программы оказалась аналогичной программе BEACOPP-эскалированный при меньших суммарных курсовых дозах химиопрепаратов. При медиане наблюдения 24 мес. выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 89%, а общая выживаемость – 91% [17].

 

Следует отметить, что интенсифицированные программы лечения имеют еще и то преимущество, что проводятся в более короткие сроки: 8 циклов ВЕАСОРР-21 проводятся за 24 недели, 8 циклов ВЕАСОРР-14 - лишь за 16 недель, в то время, как 8 циклов ABVD (или чередующиеся ABVD/COPP) занимают 32 недели.

 

В настоящее время для группы больных с неблагоприятным прогнозом приоритетными становятся интенсифицированные программы лечения типа BEACOPP с последующей лучевой терапией на зоны остаточных опухолевых масс и/или исходно больших массивов.