Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2004 / VΙΙ Российская онкологическая конференция

Загадки рака предстательной железы, споры вокруг ведения этих больных

Необъяснимы международные различия в частоте рака предстательной железы (РПЖ): в богатом, с высокой продолжительностью жизни Сингапуре - 3,5/100000, в процветающей Швеции с долгоживущим населением – 48/100000.

 

Удивительно, что у 30% 50-летних и 50% 70-летних мужчин обнаруживаются латентные раки в простате. При наблюдении за такими пациентами в течение 8-10 лет лишь у каждого пятого развивается инвазивный рак (1).

 

В когорте заболевших РПЖ только одна треть смертей связана с прогрессированием опухолевого процесса, а две трети обусловлены присущими этой возрастной группе инсультами и инфарктами миокарда.

 

РПЖ относится к медленно прогрессирующим формам. Ежедневно пролиферируют 3% опухолевых клеток и 2% погибают через механизм апоптоза (2).

 

Большинство простатических раков возникают из секреторных эпителиальных клеток периферической зоны. Нет связи между раком и доброкачественной гиперплазией, клетки последней не малигнизируются (3).

 

PSA – наиболее эффективный сывороточный маркер в онкологии. При скрининге РПЖ обнаруживается у 27% мужчину, имеющих концентрацию PSA в пределах 3-4 ng/ml и в 50% случаев при больших показателях. Метастазы в кости выявляются при сканировании только в том случае, когда уровень PSA превышает 20 ng/ml (4).

 

При уровне PSA>10 ng/ml прорастание опухолью капсулы простаты выявляется почти у 100% больных; при II стадии PSA>10 ng/ml регистрируется только у 31% заболевших (5).

 

Уровень PSA активно используется химиотерапевтами и урологами для оценки противоопухолевого эффекта гормонов или химиопрепаратов. Значимым считается падение этого маркера на 75-80%.

 

В онкоурологии возникла ситуация серологического бессимптомного прогрессирования после хирургического или лучевого лечения по поводу локального РПЖ. Pound et.al. наблюдали 304 больных с рецидивным подъемом PSA без специфического лечения в течение 8 лет. У 34% развились клинические проявления метастазов. Авторы отметили, что при возникновении маркерного рецидива в сроки более 2-х лет после первичного лечения метастазы клинически не выявляются у 77% пациентов в течение 7 лет, при повышении PSA в сроки до 2 лет после операции или облучения 7-летний безрецидивный период регистрировался в 47%. Скорость появления метастазов после рецидивного повышения PSA зависела также от степени по Глисону. При низкодифференцированных опухолях (Глисон 8-10) после раннего маркерного рецидива только 21% пациентов не имели метастатических проявлений в течение 7 лет, при более позднем маркерном рецидиве в этой подгруппе больных свободны от метастазов за 7-летний срок были 44% больных (6).

 

Повышение PSA обнаруживается за несколько месяцев до выявления на сканограммах костей единственных признаков метастазирования (7).

 

Тактика ведения больных локализованным раком (II стадия) спорна: общепризнанны две альтернативы – радикальная простатэктомия или лучевая терапия. В некоторых странах отказываются от радикальных методов лечения и прибегают к активному наблюдению. Примером повышенного интереса к подобной тактике является недавно закончившееся скандинавское исследование. 347 больных РПЖ были подвергнуты радикальной простатэктомии и 348 пациентов с той же стадией болезни не оперировались и не облучались. За 6,5 лет от РПЖ хирургической группе умерли 16 больных (4,6%), а в группе с активным наблюдением - 8,9% пациентов; в то же время от сердечно-сосудистых болезней умерли в хирургической группе 10,8%, в группе наблюдения – 8,9%. После статистического анализа к 8-ому году от начала включения больных в исследование авторы пришли к выводу, что только 1 пациентa из каждых 17, которым была проведена радикальная операция, она спасла от смерти (8).

 

Несмотря на это и некоторые другие исследования такого же плана доминируют принципы активного излечивающего подхода к больным со II стадией РПЖ. Рецидивы болезни после радикального лечения у этой категории пациентов отмечаются в 20-25% случаев (9, 10).

 

Американские урологи, предлагая больным по существу два равных по эффективности метода лечения при II-ой стадии, исходят из следующих предпосылок: операция рекомендуется больным моложе 60 лет, с уровнем PSA менее 10 ng/ml, со степенью по Глисону 6 или меньше; при таких параметрах существуют шансы прожить 10 лет. Лучевая терапия рекомендуется пациентам старше 60 лет, с уровнем PSA>10 ng/ml, со степенью по Глисону 7 или больше (11).

 

Спорной остается вопрос о том, добавлять к радикальной простатэктомии или к радикальной лучевой терапии методы андрогенного подавления при II стадии болезни или нет.

 

Bolla et al. рандомизировали 400 пациентов с Т1 и Т2 на 2 группы: получавшие только лучевую терапию или лучевую терапию с гозерелином. 5 лет выжили после облучения 62% больных, в группе с облучением и гозерелином - 79% (12). Аналогичные результаты достигнуты и в других исследованиях (13).

 

Известны работы, отрицающие значение андрогенного подавления после радикальных простатэктомий при II стадии РПЖ. (14).

 

Убедительное исследование выполнено американской группой ECOG. Больным со II стадией выполнялась простатэктомия и тазовая лимфодиссекция, после чего пациенты были рандомизированы на группу наблюдения и группу, в которой производилась орхэктомия или ежемесячно назначался гозерелин. Через 7 лет в 1-ой группе умерли 18/51 (35,3%) больных, во 2-ой группе – 7/47 (14,9%) (15).

 

Главным методом лечения экстракапсулярного РПЖ (III стадия) является лучевая терапия. Простатэктомия не выполняется из-за высокой вероятности отдаленного метастазирования. Предпочтение отдается конформальному облучению, возможно и интерстициальное или наружное облучение на ускорителях (50 Gy на таз и 70 Gy на предстательную железу). Выживаемость в течение 5 лет достигается в диапазоне 72-78%.

 

Назначение в этой стадии дополнительно к облучению методов андрогенного подавления представляется более убедительным. С подачи американской группы RTOG применение методов андрогенного подавления вместе с радикальной лучевой терапией принято стандартом в США, поскольку в комбинированной группе лучше показатели безрецидивной выживаемости, меньше рецидивов (71% в контроле и 46% в комбинированной группе). Показано, что применение гормональных методов повышает радиочувствительность опухолевых клеток (этому способствует уменьшение размеров простаты, улучшение кровоснабжения, уменьшение гипоксии опухолевых клеток) (13).

 

Раковые клетки предстательной железы чувствительны к андрогенам так же как нормальные клетки этого органа. Дигидротестостерон соединяется с андрогенными рецепторами (которые присущи 95% клеток), и этот комплекс, взаимодействуя с ДНК, приводит к контролируемой в норме и неконтролируемой в опухолях стимуляции пролиферации и снижению дифференцировки, а значит и уровня физиологической смерти клеток.

 

Реально для лечения РПЖ в IV стадии применяют МАБ (максимальную или полную андрогенную блокаду) или кастрацию (хирургическую или медикаментозную производными LH-RH) или антиандрогены (бикалутамид, флутамид, анандрон, андрокур).

 

При МАБ подавляется выработка тестостерона клетками Лейдига в яичках и тормозится периферическое взаимодействие андрогенов, синтезируемых в надпочечниках, с рецепторами опухолевых клеток.

 

В 1989 г. Северной Американской Интергруппой были опубликованы материалы сравнения МАБ и одного лейпролида у 300 больных РПЖ IV стадии. Время до прогрессирования составило 16,9 мес. и 13,8 мес., медиана выживаемости 35,6 мес. и 28,3 мес. (лучшие показатели отмечены при МАБ) (16).

 

Последующий анализ подгрупп с хорошим статусом по Карновскому и локализацией метастазов в лимфоузлах и скелете выявил разницу во времени до прогрессирования в 29 мес. и в медиане выживаемости до 19 мес. в пользу МАБ группы (17).

 

Орхэктомия + Анандрон в международном исследовании сравнивались только с орхэктомией. Регрессия и стабилизация отмечены после МАБ в 78%, после кастрации - в 62%, безрецидивная выживаемость составила 37 мес. и 30 мес. (18).

 

Главные споры ведутся между сторонниками МАБ и теми исследователями, которые предлагают в качестве I линии лечение больных РПЖ лучевую или медикаментозную кастрацию. Позицию последней укрепили результаты исследований, проведенных в Дании (гозерелин + флутамид, орхэктомия + флутамид и монотерапия гозерелином) и Международной группой по изучению РПЖ (гозерелин + флутамид и гозерелин), в которых не было найдено преимуществ МАБ. Острая дискуссия продолжается (19, 20).

 

Международная группа PCTCG выполнила в 1995 г. и 2000 г. мета анализ 25 сравнительных исследований по оценке эффективности МАБ и орхэктомии (в том числе и медикаментозной), при этом у авторов получилось, что преимущества от МАБ статистически недостоверны.

 

Сторонники МАБ подвергли реанализу данные этих групп и нашли, что если исключить стероидные антиандрогены (андрокур), то МАБ (с флутамидом, казодексом, LH-RH препаратами и орхэктомией) превышает по эффекту влияние кастрации на 17-20%, а по медиане выживаемости - на 8-10 мес. Кроме того, сторонники МАБ провели переоценку исследований, включенных в мета анализ, и нашли, что только 4 из 25 соответствовали высоким стандартам, а 21% работ были методически неудовлетворительными. Если исключить из критического анализа эти работы, то оказывается, что выживаемость после МАБ была на 22% лучше.

 

Итак, МАБ - активный метод сдерживания пролиферации гормоночувствительного рака простаты. Одновременное применение кастрации и антиандрогенов диктуется еще и тем, что после кастрации надпочечники более интенсивно синтезируют андрогены. Т.о., хоронить метод преждевременно.

 

Некоторые урологи (например, В.Б.Матвеев), предпочитает в качестве 1-ой линии эндокринной терапии назначать больным с не очень агрессивным течением антиандрогены. Эти препараты конечно удобнее и менее ранимы для больных, чем кастрация. Особенно привлекателен из-за малой токсичности касодекс, при назначении которого сохраняются сексуальные функции и интерес в большей степени, чем при использовании других антиандрогенов. Вместе с тем, прямое сравнение касодекса с орхэктомией в очень крупных исследованиях (с участием 1200 и 243 больных) выявило преимущества лишь в симптоматическом эффекте в пользу касодекса. Но время до прогрессирования и медиана выживаемости были

 

статистически значимо более продолжительными в группе больных, которым была проведена орхэктомия. (21, 22).

 

Оригинальная концепция прерывистой эндокринной терапии диссеминированного РПЖ разработана в 1993 г. Akakura et al. Они изучили на экспериментальной модели влияние подавления андрогенов на состав и поведение стволовых клеток и заметили, что сдерживается дифференцировка андрогензависимых клеток (23). В соответствии с их концепцией для возобновления роста чувствительного клона клеток нужны андрогены. Практически тактика выглядит следующим образом: с помощью LH-RH аналогов и антиандрогенов добиваются снижения PSA до нормальных цифр в течение 6 мес., после чего терапия прерывается и осуществляется мониторинг PSA, после его подъема в течение нескольких месяцев или возобновления клинических симптомов повторяется андрогенная блокада. Таким образом, цель этого метода – подольше сохранить чувствительные к гормонам клоны клеток. Задача состоит в том, чтобы не добить их сразу, превратить болезнь в хроническую, более продолжительную и менее злокачественную, продлить период, при котором могут с успехом применяться эндокринные препараты. Качество жизни при прерывистой терапии, несомненно, лучше. Относительно выживаемости – пока не ясно. По предварительным данным она не отличается от выживаемости, обеспечиваемой классической МАБ (24).

 

В работе Grossfeld интерметирующая терапия была применена у 61 пациента, единственным проявлением у них был подъем PSA выше нормы. За 30 мес. наблюдения больные получили от 1 до 5 циклов эндокринотерапии. 45% времени они были свободны от применения гормонов. Лишь у 5 (8,1%) пациентов отмечено прогрессирование опухоли (25). Сравнение эффективности непрерывной и прерывистой терапии продолжается во многих международных организациях.

 

После развития андрогенной независимости опухолевых клеток начинается самый тяжелый заключительный этап в жизни больных РПЖ. Медиана выживаемости этой группы пациентов варьирует от 9 до 12 мес. Не один из химиопрепаратов в режиме монотерапии не обладает эффективностью выше 25%. Мало того, в обзоре Yagоda (1993) утверждается, что для препаратов того времени средняя активность составляла 8,7% (26).

 

Среди противоопухолевых препаратов в наши дни используют эстрамустин (раньше думали, что это гормоноцитостатик, сейчас показано, что главным в механизме действия является антимикротрубочковый эффект), доксорубицин, эпирубицин, митоксантрон, паклитаксел, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамид, митомицин, винорельбин, этопозид (27).

 

В течение последних лет развиваются новые подходы к терапии опухолей. Прогресс в области фундаментальных наук расширил наши представления о механизмах роста опухолей, их дифференцировки, инвазии и метастазирования. Молекулярные исследования дают возможность идентифицировать мишени для вновь создаваемых лекарств.

 

При РПЖ, например, обнаружена гиперэкспрессия матрикс металлопротеиназ. Эти ферменты играют важную роль в процессах инвазии, метастазировании и ангиогенеза. Энзимы способны разрушать коллагены, фибронектин, ламинин, мембранные гликопротеины (41).

 

Созданы несколько ингибиторов матрикс металлопротеиназ, среди них маримастат. Начаты его испытания. Этот оральный препарат малотоксичен, регистрируются лишь артралгии. Пока показано, что больные РПЖ получавшие этот препарат медленнее прогрессируют и у них меньше клинических проявлений (42).

 

Известно значение ангиогенеза в развитии первичной опухоли предстательной железы и ее метастазов. Подсчитана микрососудистая плотность (число сосудов на 1 мм2) в ткани простаты (43). В нормальной предстательной железе этот показатель равен 8,6; при доброкачественной простатической гиперплазии – 70,2; в раковой опухоли простаты - 81,2; в метастазах РПЖ - 154,6. Для роста опухоли размером 2 мм требуется обязательное образование капилляров.

 

Активно изучается роль ингибиторов и стимуляторов ангиогенеза при РПЖ. В частности показано, что ангиостатин – ингибитор ангиогенеза, регулируемый супрессорными генами, в повышенных количествах определяется в простатических клетках. Высказано предположение, что именно этим объясняется относительно замедленный рост РПЖ (44). При РПЖ разрабатываются препараты, мишенями которых являются стимуляторы ангиогенеза (васкулярный эндотелиальный фактор роста, фибробластный фактор роста, тимидин фосфорилаза), а также вещества, способные стимулировать экспрессию естественных ингибиторов ангиогенеза в опухоли и метастазах (ангиостатин, тромбоспондин, талидомид и др.).

 

Пять основных семейств пептидных факторов роста вовлечены в процесс нормального и опухолевого простатического роста. Среди них - трансформирующие факторы роста ? и ? (TGF-? и TGF-?), эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF) и фибробластный фактор роста (FGF). EGF, TGF-?, IGF, FGF стимулируют пролиферацию простатических клеток (в том числе и опухолевых), TGF-? cтимулирует дифференцировку клеток и апоптоз. Все эти факторы в норме «заводятся» в результате андрогенного взаимодействия с клеточным рецептором и ДНК. При РПЖ в связи с мутацией регуляторных генов разрушаются механизмы созревания клеток. Угнетение факторов роста и прерывание киназнозависимых сигналов – обещающий терапевтический подход. Создаются моноклональные антитела против рецепторов этих факторов роста. Начаты их исследования при раке простаты (45).

 

Итак, чрезвычайно важной является разработка контроля андрогеннезависимого РПЖ, поскольку медиана выживаемости носителей этих опухолей не превышает 1 года. Интенсивный поиск в области молекулярной биологии дает основание надеяться на революционные достижения.