Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2004 / VΙΙ Российская онкологическая конференция

50 лет современной терапии хронического миелолейкоза

В 2003 г. исполняется 50 лет со времени появления в терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ) миелосана - первого препарата, реально изменившего картину заболевания.

 

Хронический миелолейкоз – первый из описанных лейкозов человека. В 1845 г. появились публикации D. Craige, а затем J.Bennett с описанием больных с увеличением селезенки и печени и с большим количеством «гнойных телец» в крови, а выдающийся немецкий патолог R. Virchow представил подробное описание клинико-морфологической картины заболевания, связав воедино изменения крови и внутренних органов.

 

Первые попытки лечения ХМЛ были предприняты в 1865 г., когда немецкий врач Lissauer сообщил о двух пациентах, у которых удалось добиться уменьшения размеров селезенки и улучшения самочувствия с помощью фовлерова раствора мышьяка. Мышьяк оставался единственным средством лечения ХМЛ до начала XX столетия, но его применение лишь на короткий срок уменьшало симптомы заболевания, не влияя на продолжительность жизни.

 

Позже делались попытки использования бензола, уретана, радиоактивного фосфора, но все эти средства давали незначительный и кратковременный эффект при очень плохой переносимости.

 

В 1902 г. W. Pusey впервые для лечения ХМЛ с успехом применил облучение селезенки. Сокращение размеров селезенки и исчезновение дискомфорта, нарушения функции желудочно-кишечного тракта и почек явились причиной того, что до середины ХХ столетия облучение селезенки было единственным методом лечения ХМЛ. Однако эффект всегда был кратковременным, а при повторных курсах терапии не столь полным. Больной ХМЛ в большинстве случаев уже на втором году заболевания терял работоспособность, а к третьему году становился инвалидом, нуждающимся в постороннем уходе и вынужденным большую часть времени проводить в постели.

 

В 1924 г. появилась работа G. Minot и соавторов, в которой было показано, что средняя продолжительность жизни больных, леченных рентгенотерапией, составила 42 мес., а больных, получавших лишь симптоматическое лечение, – 36,5 мес. В течение десятилетий эта работа цитировалась для подтверждения тезиса о невозможности с помощью имевшихся терапевтических средств увеличить продолжительности жизни больных ХМЛ (1).

 

Такое положение сохранялось до середины ХХ столетия, несмотря на попытки лечения ХМЛ практически каждым из появлявшихся новых лечебных средств. В 1951 г. M. Shimkin с соавт. опубликовали результаты подробного анализа течения ХМЛ за 38 лет по данным Сан-Франциско. Они показали, что, несмотря на более раннюю диагностику, совершенствование методов рентгенотерапии, применение новых препаратов (мустарген), сопроводительное лечение, медиана продолжительности жизни при ХМЛ составляла 37 мес. Лишь 15% больных доживали до 5-летнего срока (2).

 

Важнейшим событием в терапии ХМЛ стало появление производного дисульфоновой кислоты алкилирующего действия - препарата, получившего в разных странах различные названия, наиболее известные из которых бусульфан (США), милеран (Великобритания), миелосан (Россия).

 

Удобный способ применения, прекрасная переносимость, эффективность в хронической стадии практически у всех ранее не леченных больных и у большинства резистентных к рентгенотерапии пациентов, быстро сделали миелосан препаратом выбора при ХМЛ.

 

Главным результатом применения миелосана стало принципиальное изменение качества жизни больных. При правильной лечебной тактике (начало лечения сразу при постановке диагноза, использование сравнительно небольших доз препарата, постоянная поддерживающая терапия) на протяжении всей хронической стадии больные не чувствовали каких-либо симптомов заболевания, сохраняли трудоспособность, подавляющее большинство продолжали выполнять работу по профессии и вести образ жизни здорового человека. Достигнутые перемены позволили говорить о «миелосановой эре » в терапии ХМЛ.

 

Миелосан вызвал и определенное увеличение продолжительности жизни больных. В большинстве публикаций сообщалось о медиане выживаемости, равной 40-44 мес., а в отдельных сериях наблюдений она составляла 52-56 мес. Спустя 6 лет после появления миелосана в Великобритании было начато прямое сравнительное рандомизированное исследование эффективности миелосана и рентгенотерапии. Через 3 года были живы 62,5% больных, получавших миелосан, и 33,3% пациентов, получавших рентгенотерапию. Медиана выживаемости составила 30 мес. у больных, получавших рентгенотерапию, и 42 мес. – у получавших миелосан (3). После этого исследования рентгенотерапия постепенно перестала использоваться как средство лечения ХМЛ.

 

Позднее сравнительные рандомизированные исследования показали явные преимущества миелосана по сравнению с 6-меркаптопурином и циклофосфамидом как по скорости достижения и полноте ремиссий, так и по выживаемости больных.

 

Тем не менее, при лечении миелосаном через 4-5 лет неизбежно наступал переход заболевания в стадию акселерации, которая гораздо хуже поддавалась терапии и в большинстве случаев через 6-10 мес. заканчивалась бластным кризом, с момента наступления которого больной редко переживал полгода.

 

Уже с конца 60 гг. ХХ века стали появляться сообщения об эффективности при ХМЛ гидроксимочевины – ингибитора, необходимого для синтеза ДНК фермента рибонуклеотидазы. Миелосан оставался, тем не менее, наиболее широко используемым препаратом до тех пор, пока в 1993 г. не были опубликованы результаты рандомизированного исследования, посвященного сравнению эффективности миелосана и гидроксимочевины. Они показали явные преимущества гидроксимочевины: медиана выживаемости в группе леченных гидроксимочевиной составила 56 мес., достоверно (р=0,01) превысив медиану выживаемости в группе больных, получавших миелосан, (44 мес.). Увеличение продолжительности жизни было достигнуто за счет удлинения хронической стадии болезни, которая при лечении миелосаном составила 37 мес., а гидроксимочевиной – 47 мес. (4). Гидроксимочевина к тому же лишена тех побочных проявлений, которые свойственны миелосану, особенно при длительном применении: аменорея и аспермия, меланодермия, фиброз костного мозга, а при многолетнем использовании - нередко и легких. Эта и последующие работы определили постепенный переход на терапию гидроксимочевиной.

 

В эти же годы был сделан следующий принципиальный шаг вперед в лечении ХМЛ: доказана эффективность α-интерферона (ИНФ-α). К этому времени уже в основных чертах был расшифрован патогенез ХМЛ. Было доказано, что заболевание возникает в результате соматической мутации в стволовой кроветворной клетке. Результатом этой мутации является реципрокная транслокация между хромосомами 9 и 22 – t(9;22)(q34;q11) с образованием на хромосоме 22 (Ph-хромосоме) химерного гена BCR-ABL, следствием чего является активация ABL-тирозин-киназы, усиленное фосфорилирование тирозина и активация сигнального пути пролиферации в клетке независимо от действия ростовых факторов.

 

При использовании всех применявшихся до интерферона средств даже у больных с полной клинико-гематологической ремиссией цитогенетическое исследование выявляло Ph-хромосому во всех исследованных клетках, достигалось уменьшение размеров лейкозного клона, но он оставался доминирующим в гемопоэзе.

 

В 1986 г. было опубликовано первое, ставшее сенсационным, сообщение о том, что при лечении ИНФ-α в хронической стадии ХМЛ удается не только получить гематологические ремиссии у большинства больных, но и почти у половины из них уменьшить процент Ph-позитивных клеток (5). Семь рандомизированных исследований, проведенных в разных странах и включивших суммарно более 2000 больных в хронической стадии ХМЛ, подтвердили эти данные и показали достоверное увеличение продолжительности жизни при лечении ИНФ-α: медиана выживаемости при лечении миелосаном составляла 41-44 мес., гидроксимочевиной – 55-56 мес., интерфероном – 61-72 мес. Было показано, что 5-летняя выживаемость достигает 100% в группе больных с полной цитогенетической ремиссией и 92% - в группе с частичной. Даже у больных с малым цитогенетическим ответом 5-летняя выживаемость составила 59% (6).

 

В 1993 г. французские авторы предложили для терапии ХМЛ сочетание ИНФ-α с малыми дозами цитозин-арабинозида (Аra-C). Основанием для использования Аra-C послужили данные о том, что в культуре препарат подавляет Ph-позитивные клетки в значительно большей степени, чем соответствующие нормальные клетки-предшественники (7). Рандомизированное исследование, включившее 646 больных в хронической стадии ХМЛ, показало преимущества комбинированной терапии: медиана выживаемости в группе леченных только интерфероном составила 65 мес., при сочетании ИНФ-α с малыми дозами Аra-C – 83 мес. (8). В некоторых публикациях сообщалось о еще более высоких результатах комбинированного лечения. Проведенные на основании мета-анализа расчеты показали, что 10-летняя выживаемость при такой терапии должна составлять 40%, а у больных с полной цитогенетической ремиссией – 80% (9) Сочетание ИНФ-α с малыми дозами Аra-C стало методом выбора в терапии ХМЛ.

 

У части больных, однако, даже при длительном лечении ИНФ-α не удается получить цитогенетического ответа, а у большинства из тех, у кого он был получен, с течением времени наблюдается постепенное ухудшение достигнутых цитогенетических результатов. Нет данных, которые бы показывали возможность излечения заболевания с помощью интерферона, так как практически у всех больных даже при полной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии с помощью полимеразной цепной реакции удается обнаружить клон BCR-ABL-позитивных клеток (10).

 

C начала 90-х годов прошлого столетия, когда стало очевидным, что активация ABL-тирозин-киназы является пусковым механизмом развития ХМЛ, началась разработка препарата, обладающего ингибирующим тирозин-киназу эффектом. В результате B. Druker (США) был создан препарат STI 571 (Signal Trunsduction Inhibitor), получивший название иматиниб (imatinib) или Гливек (Glivec, Gleevec). Появление препарата строго направленного патогенетического действия ознаменовало начало новой эры в терапии ХМЛ.

 

Было показано, что Гливек вызывает дозозависимый эффект подавления роста Ph-позитивных клеток в культуре при почти полном отсутствии воздействия на Ph-негативные клетки. Механизм блокирующего активность ABL-тирозин-киназы действия Гливека сводится к встраиванию молекулы препарата в то место в молекуле ABL-тирозин-киназы, куда обычно встраивается АТФ при фосфорилировании белков, т.е. так называемый АТФ-карман. Встраивание Гливека блокирует возможность связывания тирозин-киназы с АТФ и, тем самым, прекращает фосфорилирование белка, продуцируемого BCR-ABL геном. Это приводит к блоку сигнала пролиферации в BCR-ABL-позитивных клетках, в результате чего они подвергаются апоптозу.

 

При лечении Гливеком гематологическая ремиссия достигается в хронической стадии болезни у 90–95% больных, у всех полная, у 70% больных в стадии акселерации, у половины полная, и у 30% - при бластном кризе, у половины с возвратом в хроническую стадию болезни (11, 12, 13). При назначении Гливека больным, которые ранее получали терапию интерфероном в течение 12 мес. без цитогенетического ответа, большой цитогенетический ответ достигается в хронической стадии у 55% больных, в стадии акселерации - у 25% и у 16% пациентов при бластном кризе (14, 15, 16).

 

У ранее не леченных больных в хронической стадии полная гематологическая ремиссия достигается в 97%, большой цитогенетический ответ через 6 мес. в 60% случаев, а через 12 мес. – в 80% случаев, у 40% больных - полная цитогенетическая ремиссия.

 

Международное рандомизированное сравнительное исследование эффективности Гливека или комбинации ИНФ-α с малыми дозами Аra-C у ранее не леченных больных в хронической стадии ХМЛ, включившее около 1200 больных, показало, что полная гематологическая ремиссия у получавших Гливек достигнута в 97% случаев, ИНФ-α и Аra-C - в 69% случаев, большой цитогенетический ответ получен и сохранился в течение полутора лет у 87% больных, получавших Гливек, и лишь у 35% больных, получавших ИНФ-α и Аra-C, а полная цитогенетическая ремиссия - у 76% леченных Гливеком и всего у 14% леченных ИНФ-α и Аra-C (р<0,001) (17).

 

Таким образом, очевидно, что Гливек превосходит по эффективности все когда-либо применявшиеся средства терапии ХМЛ: при лечении Гливеком большинство больных ХМЛ имеют шанс прожить 10 лет, в то время как при лечении миелосаном и гидроксимочевиной до этого срока доживали ЛИШЬ 1-5% больных, а при лечении интерфероном – не более половины.

 

Однако проблему терапии ХМЛ нельзя считать решенной. Часть больных оказывается мало чувствительной к Гливеку с самого начала лечения, у другой части снижение чувствительности появляется спустя некоторое время.

 

Исследование причин этого показало, что в большинстве случаев при терапии Гливеком достигается восстановление поликлонального кроветворения, однако, с помощью полимеразной цепной реакции все же у большой части больных удается обнаружить BCR-ABL-позитивные клетки (18).

 

Изучение причин резистентности к Гливеку показало, что у ряда больных с течением времени появляется значительное (до 10 раз) увеличение экспрессии гена BCR-ABL, а в части клеток обнаруживается амплификация гена (иногда определяются 2 гена BCR-ABL, что отражает появление в части клеток второй Ph-хромосомы). В некоторых клетках с течением времени появляются добавочные хромосомные изменения, которые могут быть причиной включения иных, чем активность тирозин-киназы, механизмов клеточной пролиферации или уменьшения апоптоза в связи с выключением генов-супрессоров (например, при изменении длинного плеча хромосомы 17). Частой причиной, выявленной почти у трети больных с приобретенным снижением чувствительности к Гливеку, являются точечные мутации в тирозин-киназном участке BCR-ABL с заменой одной из аминокислот в том домене, где происходит связывание с АТФ, в результате чего нарушается встраивание Гливека. На культуре клеток показано восстановление подавленной лечением активности BCR-ABL после появления точечных мутаций. Поскольку мутации не обнаруживаются до начала лечения Гливеком, очевидно, что Гливек способствует селекции нечувствительных клеток (19).

 

Кроме того, в некоторых клетках у больных с развившимся снижением чувствительности к Гливеку была обнаружена повышенная продукция ответственного за возникновение множественной лекарственной устойчивости белка Pgp. Наконец, в некоторых случаях в клетках больных, нечувствительных к Гливеку, было обнаружено фосфорилирование помимо BCR-ABL других белков, обеспечивающих независимый от активности BCR-ABL сигнальный путь пролиферации (20).

 

Выявленные механизмы резистентности показывают, что, во-первых, не следует назначать сниженные дозы Гливека, так как это может способствовать отбору нечувствительных клеток; во-вторых, комбинированная терапия может быть более рациональной с самого начала лечения. Уже существуют исследования, показавшие, что имеется синергизм действия Гливека и Аra-C, ИНФ-α, идарубицина, митоксантрона, этопозида, винкристина, кортикостероидов, сочетанный эффект при комбинации Гливека с миелосаном, дауно- и доксорубицином, флударабином и антагонизм с гидроксимочевиной, метотрексатом, кладрибином (21).

 

Появились первые публикации, показавшие эффективность комбинированного лечения. Комбинация Гливека со стандартными дозами Ara-C показала быструю редукцию BCR-ABL-позитивного клона, однако, вызывала выраженную миелосупрессию и развитие у многих больных оппортунистических инфекций. В то же время сочетание Гливека с малыми дозами Ara-C обладало значительно меньшей гематологической токсичностью, при этом у всех больных после 3 недель терапии была получена полная гематологическая ремиссия. После 9 мес. лечения большой цитогенетический ответ был получен у 90% больных и полный – у 80% (22).

 

Пока не ясно, возможно ли добиться истинного излечения с помощью Гливека или его комбинаций с другими препаратами, сколько времени должен лечиться больной после достижения полной цитогенетической и молекулярной ремиссии и не продлевает ли Гливек жизнь даже в случаях развития резистентности к нему. Однако уже сейчас в связи с результатами применения Гливека изменились подходы к трансплантации стволовых кроветворных клеток при ХМЛ.

 

В настоящее время применяется следующий подход к лечению ХМЛ: больным моложе 45 лет, имеющим HLA–идентичного сиблинга или больным моложе 35 лет, имеющим совместимого не родственного донора, если больной относится к группе хорошего прогноза для исхода трансплантации, должна быть рекомендована трансплантация. Для больных этой группы возможность выздоровления в результате трансплантации превышает риск послеоперационной смертности. Остальным больным следует проводить терапию Гливеком или интерфероном в сочетании с цитозин-арабинозидом в течение 12 мес. Тем из них, у кого получен цитогенетический ответ, терапию указанными препаратами следует продолжать. Тем, у кого нет цитогенетического ответа и имеется HLA-совместимый родственный или не родственный донор, при возрасте пациента до 40 лет и благоприятных для исхода трансплантации признаках, должна также быть предложена трансплантация. Риск смертности для них выше, чем в предыдущей группе, однако, отсутствие цитогенетического ответа после года терапии Гливеком или интерфероном показывает невозможность излечения без трансплантации для этой группы больных. Всем остальным больным проводится терапия Гливеком и/или интерфероном в сочетании с цитозин-арабинозидом.