Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2004 / VΙΙΙ Российский онкологический конгресс

Возможности лечения отёчно-инфильтративной формы рака молочной железы

Под отёчно-инфильтративной формой рака молочной железы (РМЖ) понимают варианты болезни, сопровождающиеся отёком и/или гиперемией кожи молочной железы. Для истинной или первичной отечно-инфильтративной формы (ОИФ) РМЖ характерно диффузное распространение опухоли по тканям молочной железы, отсутствие выявляемого первичного опухолевого узла и плохой прогноз. Сходный прогноз наблюдается и при вторичной ОИФ, то есть узловой форме РМЖ, сопровождающейся вторичным отёком кожи.

 

ОИФ РМЖ отличается от локализованного рака не только степенью распространённости опухоли; при этом варианте возрастает частота опухолей с неблагоприятным прогнозом и снижается частота относительно благоприятных прогностических факторов. Так, частота редких морфологических форм рака с относительно доброкачественным течением (слизистый, папиллярный, тубулярный и медуллярный) при раннем РМЖ (T1-2N0M0) составляет 11,4%, а при местно-распространенном, включая и ОИФ, – 2,6% (2p=0,0001). Доля анеуплоидных многоклоновых (по индексу плоидности ДНК) опухолей при узловой форме РМЖ составляет 6%, а при ОИФ – 20% (2p=0,0013); частота поражения лимфатических узлов – 39% и 87% (2p=0,0000); частота рецепторонегативных опухолей по рецепторам эстрогенов – 43% и 55% (2p=0,0058), по рецепторам прогестерона – 49% и 65% (2p=0,0006) соответственно (1).

 

Судьба больных, не получавших по разным причинам системную адъювантную терапию, описывается кривыми, представленными на рис. 1 и 2 (данные РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН). При наличии отёка кожи 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) равна 23%, общая выживаемость (ОВ) - 30%, 10-летние БРВ и ОВ равны 0%. Драматические и чрезвычайно выразительные результаты свидетельствуют о том, что с появлением отёка и/или гиперемии кожи молочной железы РМЖ становится системной болезнью на 100% и его лечение невозможно без системной терапии

 

Лечение ОИФ РМЖ складывается из предоперационного (индукционного) лечения, местного лечения (операция или ЛТ, или сочетание ЛТ с операцией) и адъювантной терапии.

 

Предоперационная (индукционная) химиотерапия

 

Трудно переоценить значение эффективности предоперационной химиотерапии (ХТ): прогрессирование на фоне ХТ означает начало конца, эффективная ХТ даёт шансы на радикальное излечение.

 

Схемы CMF, VCMFP. Истинная ОИФ РМЖ не является исходно резистентной к лечению. Так, например, проведение ХТ по схеме VCMFP в сочетании с эндокринной терапией (ЭТ) позволило в 84% случаев добиться эффекта различной степени выраженности и выполнить больным радикальную операцию (2). Дальнейшее течение болезни, в большинстве случаев, оказывается обескураживающим. Несмотря на проведение профилактической ХТ по схеме CMF и профилактической ЭТ, уже на первом году наблюдений рецидивы и метастазы развиваются в 50% случаев, 3-летняя БРВ составляет 24%, 5-летняя – 19% (3). Таким образом, второй особенностью ОИФ РМЖ является быстро манифестирующаяся лекарственная устойчивость; ответом на это должно быть последовательное проведение нескольких линий системной терапии.

 

Схемы, включающие антрациклины (FAC, FEC, AC, EC), применяются наиболее часто, значительно реже антрациклины назначаются в виде монохимиотерапии. Поддержка кроветворения гранулоцитарным (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагальным (ГМ-КСФ) колониестимулирующими факторами позволяет увеличить интенсивность дозы препаратов, что может привести к повышению эффективности ХТ.

 

U. Coskun и соавт. (4) описывают свой опыт проведения предоперационной ХТ у 91 больной местно-распространенным РМЖ (30 больная – IIIa стадия, 61 больная – IIIb стадия). ХТ по схеме FAC или AC была эффективна в 91%, по схеме FEC или EC – в 82%, по схеме CMF – в 60 % случаев (p<0.05). H. Roche и соавт. (5) 120 больным ОИФ РМЖ проводили предоперационную ХТ по схеме FEC-HD (5-фторурацил 750 мг/м² 1-4 день, эпирубицин 35 мг/м² 2-4 день, циклофосфан 400 мг/м² 2-4 день) с добавлением (61 больная) или без добавления (59 больных) Г-КСФ. Все больные были оперированы и получали адъювантную ХТ по схеме FEC-75 (5-фторурацил 500 мг/м², эпирубицин 75 мг/м², циклофосфан 500 мг/м²) без Г-КСФ. В группе больных, получавших предоперационную ХТ с включением Г-КСФ, 3-летняя БРВ и ОВ (62% и 73% соответственно) были несколько выше, чем у больных, получавших предоперационную ХТ без Г-КСФ (56% и 61% соответственно).

 

О международном кооперированном исследовании, посвященном сравнительной оценке эффективности неоадъювантной антрациклин-содержащей ХТ, проводимой в стандартных и в повышенных дозах, сообщают Therasse P. и соавт. (6). 448 больным местно-распространенным РМЖ проводилась ХТ по одной из схем: А – циклофосфан 75 мг/м² с 1 по 14 дни внутрь, эпирубицин 60 мг/м² 1 и 8 дни внутривенно и 5-фторурацил 500 мг/м² 1 и 8 дни 6 курсов каждые 28 дней; Б – эпирубицин 120 мг/м² 1 день, циклофосфан 830 мг/м² 1 день и Г-КСФ 5 мкг/кг подкожно со 2-го по 13-й дни 6 курсов каждые 14 дней. Среднее время до прогрессирования болезни составило 34 и 33,7 мес., 5-летняя ОВ 53% и 51% в группах А и Б соответственно. Таким образом, интенсификация дозы при ХТ по схеме ЕС не приводила к улучшению результатов лечения.

 

Схемы, включающие таксаны. В Абердинском исследовании (7,8) проводилась оценка роли доцетаксела в неоадъювантной ХТ РМЖ. 159 больных РМЖ T2-4N0-2M0 (22% - с Т4) проводилось 4 курса ХТ по схеме CVAP. Больных с прогрессированием или со стабилизацией болезни (n=55, группа 1) переводили на лечение доцетакселом 100 мг/м², 4 курса. Больных с полным или частичным эффектом (n=104) рандомизировали на две группы: продолжение ХТ по схеме CVAP (4 курса, n=52, группа 2); ХТ доцетакселом 100 мг/м², (4 курса, n=52, группа 3). В 1-й группе ХТ доцетакселом была эффективна в 55% случаев, полная морфологическая регрессия получена у 2% больных. Преимущества результатов лечения в 3-й группе по сравнению со 2-й: клиническая эффективность 85% против 64% (р=0.03), полная морфологическая регрессия 31% против 15% (р=0.06), 5-летняя БРВ 90% против 72% (р=0.04), частота выполнения органосохраняющих операций 67% против 48% (р=0.01); частота гранулоцитопении - 46% против 69% (р=0.01).

 

Высокодозная ХТ с поддержкой кроветворения аутотрансплантацией стволовых клеток и/или костного мозга позволяет добиться наступления полных морфологических регрессий в 21–35% случаев, хотя сопровождается большей токсичностью, в том числе и с летальными исходами (9,10,11).

 

Химиолучевое лечение

 

Сочетание лучевой терапии разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой (СОД) 50 Гр и инфузии 5-фторурацила по 200 мг/м²/сут. на протяжении 8 нед. (n=30) сопровождалось клиническим эффектом у 73% больных местно-распространенным РМЖ. По морфологической оценке, полный эффект был достигнут у 20% больных (12).

 

Последовательное применение 2 курсов ХТ по схеме CAF и химиолучевой терапии (лучевая терапия расщепленным курсом СОД 60 Гр + 2 курса ХТ по схеме CMF) в группе из 47 больных ОИФ РМЖ с наиболее неблагоприятным прогнозом (истинная ОИФ или узловая форма с отеком более 50% поверхности кожи молочной железы) имело следующую эффективность: полный эффект – 11%, частичный эффект – 72%, стабилизация – 13%, прогрессирование – 4%. Полный морфологический эффект зарегистрирован в 9% случаев (13). 5-летние ОВ и БРВ составили 65% и 37% соответственно (14).

 

Хирургическое лечение

 

Целесообразность хирургического лечения при местно-распространенном РМЖ оспаривается F. Baillet и соавт. (15). Больных местно-распространенным РМЖ (n=134, в том числе 108 больных с T3 и 27 больных с Т4) лечили с применением предоперационной ХТ (винбластин 6 мг/м², тиофосфамид 6 мг/м², метотрексат 25 мг/м², 5-фторурацил 350 мг/м² и адриамицин 30 мг/м² внутривенно каждые 10 дней в течение 2 мес.), лучевой терапии (наружное облучение 23 Гр за 4 фракции + внутритканевая терапия с использованием 192Ir в дозе 20-30 Гр). Адъювантную ХТ осуществляли по прежней схеме на протяжении 12-18 мес. (введение адриамицина прекращали по достижении суммарной дозы 400 мг/м²). Операцию производили только в случаях местно-регионарного рецидива. 5- и 10-летняя выживаемости составили 64% и 50% соответственно. Местно-регионарный рецидив наблюдался у 20% больных. Считают, что все другие сочетания лечебных методов, включающие операцию, дают худшие результаты.

 

Другие попытки избежать операции были менее удачны. D.B. McLaren и соавт. (16) провели ретроспективный анализ результатов лечения 91 больной местно-распространенным РМЖ, из которых 2/3 имели Т4 и/или поражение лимфатических узлов. Предоперационная ХТ (по различным схемам) была эффективна в 61% случаев, дополнительная лучевая терапия повышала эффективность до 93% (в том числе 56% случаев полного эффекта), однако мастэктомия была выполнена только 31% пациенток. 5- и 10-тилетняя БРВ составили 18% и 8%; 5- и 10-летняя ОВ – 28% и 11% соответственно. Возврат болезни в 31% случаев проявлялся развитием местного рецидива и в 15% – одновременным развитием местного рецидива и отдалённых метастазов. M. Buric и соавт. (17) приводят результаты консервативного лечения 30 больных РМЖ отёчно-инфильтративной формы. Лечение включало 3 курса ХТ по схеме FAC (циклофосфан 500 мг/м² + адриамицин 50 мг/м² + 5-фторурацил 500 мг/м²) с интервалом 4 недели, затем лучевую терапию и ещё 3 курса ХТ по схеме FAC. Через 1-32 мес. у 22 (73%) пациенток наблюдалось местное прогрессирование болезни, отдалённые метастазы были первым проявлением диссеминации у 7 больных.

 

В абсолютном большинстве современных публикаций, посвященных выполнению вариантов РМЭ, описана модифицированная РМЭ, при которой сохраняется большая грудная мышца (Patey и Disson) или обе грудные мышцы и удаляются лимфатические узлы I, II и III уровней (9,18,19,20).

 

По данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, при раке III стадии РМЭ по Halsted не имеет преимуществ перед модифицированными РМЭ.

 

Показания к РМЭ по Halsted точно определены в работе M.P. Osborne и соавт. (21): прямое распространение опухоли на большую грудную мышцу, поражение лимфатических узлов Роттера (по задней поверхности большой грудной мышцы), а также при выполнении паллиативных операций.

 

Одномоментное выполнение первичной реконструкции молочной железы при местно-распространённом РМЖ вполне оправдано, т.к. позволяет удалять больший объем тканей, что повышает радикальность операции и улучшает психологическое состояние пациенток (22,23,24,25). По данным С.Н. Блохина и соавт. (22,26), S. Portnoj и соавт. (27), первичная реконструкция молочной железы поперечным ректоабдоминальным лоскутом не мешает проведению пред- и послеоперационной лучевой терапии, предоперационной и адъювантной ХТ.

 

Адъювантная терапия

 

Несмотря на высокую эффективность предоперационного лечения, проведение операции, лучевой терапии и адъювантной ХТ по схеме CMF, отдалённые результаты лечения РМЖ III стадии могут оказаться невысокими с медианой БРВ 29 мес., ОВ – 49 мес. (19).

 

По данным D.A. Fein и соавт. (28), адъювантная ХТ, включающая доксорубицин, была столь же эффективна, как ХТ по схеме CMF. Аналогичные результаты были получены при ретроспективном сравнении эффективности ХТ по схемам CMF и VAM (винкристин, адриамицин, метотрексат) (29,30).

 

Противоположные данные о роли доксорубицина в адъювантной ХТ РМЖ получили В.Ф. Семиглазов и соавт. (31), V.F. Semiglazov и O.M. Golubeva (32). В рандомизированном исследовании проводили сравнение больных РМЖ T3N0-2M0, получавших предоперационно лучевую терапию СОД 60 Гр, перенесших операцию и адъювантную терапию адриабластином по 50 мг/м², 1-й и 8-й дни, 5 курсов с периодичностью 4 нед. или 6 курсов по схеме CMF. 5-летняя БРВ при первом варианте адъювантной терапии составила 54%, при втором – 44% (р<0,05), 5-летняя ОВ - 62 и 55% соответственно (различия статистически не значимы). При сравнении результатов лечения больных РМЖ только IIIа стадии различия в показателях ОВ становятся статистически значимыми (33).

 

В рандомизированном исследовании E. Gallioni и соавт. (34) у больных репродуктивного возраста при РМЖ II-III стадий с поражением более 3 лимфатических узлов сопоставляли эффективность адъювантной ХТ по схемам CMF и ЕС. ХТ по классической схеме CMF включала 6 курсов, повторявшихся каждые 28 дней: циклофосфан 100 мг/м² перорально 1-14 дни, метотрексат 40 мг/м² 1 и 8 дни, 5-фторурацил 600 мг/м² 1 и 8 дни. ХТ по схеме ЕС состояла из введения эпирубицина (120 мг/м²) и циклофосфана (600 мг/м²) в 1 день с интервалами 21 день, всего 4 курса. 3-летняя БРВ больных, леченных по схеме ЕС, была несколько выше (72%) таковой у получавших ХТ по схеме СMF (63%), различия статистически не значимы.

 

B. Massidda и соавт. (35) считают необходимым исследование эффективности у больных РМЖ T4N1M0 высокодозной ХТ с поддержкой стволовыми клетками, поскольку традиционная ХТ, имевшая успех в качестве предоперационной и повторяющаяся после операции в качестве адъювантной, дает лишь 32% 5-летней БРВ.

 

Высокодозная ХТ с аутотрансплантацией стволовых клеток и/или костного мозга. Больные ОИФ РМЖ (n=28) получали 4 курса ХТ по схеме FEC, далее им выполняли операцию, а через 1 мес. – высокодозную ХТ (CDDP 40 мг/м² 1-4 дни, вепезид 400 мг/м² 1-4 дни и циклофосфан 1500 мг/м² 1-3 дни); завершали лечение облучением. Показатели 3-летней ОВ и БРВ составили 78 и 60% соответственно (36). В исследовании G. Somlo и соавт. (37) адъювантное лечение включало высокодозную ХТ этопозидом (60 мг/кг), циклофосфаном (100 мг/кг) и доксорубицином (165 мг/м²), или цисплатином (250 мг/м²) с последующей аутотрансплантацией стволовых клеток. 4-летняя БРВ и ОВ больных РМЖ IIIb стадии (n=17) составила 35% и 51% соответственно.

 

Скандинавская группа по изучению РМЖ представила результаты исследования, в которое были включены 525 больных, имевших риск рецидива болезни за 5-летний период после операции 70% и более. Рандомизация проводилась между группой (А), в которой проводились 9 курсов ХТ по схеме FEC, и группой (Б), в которой больные получили 3 курса ХТ по схеме FEC и высокодозную ХТ циклофосфаном (6 г/м²), тиофосфамидом (0,5 г/м²) и карбоплатином (0,8 г/м²). В анализ были включены 274 больные, получавшие местно-регионарное облучение и тамоксифен по 20 мг в сутки при ЭР+-опухолях. При средней длительности наблюдений 23.7 мес. ОВ в сравниваемых группах составила около 80%, умерли 47 больных в группе А и 54 в группе Б, рецидив болезни развился у 66 и 92 больных соответственно (38).

 

Проведение высокодозной ХТ в качестве адъювантного лечения при ОИФ РМЖ подразумевает определенную селекцию пациентов, т.к. при отсутствии эффекта от предоперационной ХТ больным не проводятся операция и адъювантное лечение. Таким образом, на высокодозную адъювантную ХТ не попадают больные с крайними проявлениями лекарственной устойчивости. Так было построено лечение в группе из 65 больных местно-распространенным РМЖ с наиболее неблагоприятным прогнозом (первичная или вторичная ОИФ с отеком более 50% поверхности кожи молочной железы). Перед операцией проводились 2 курса ХТ по схеме CAF, лучевая терапия в дозе 60-70 Гр в сочетании с двумя курсами ХТ по схеме CMF. После операции проводилась адъювантная ХТ в одном из двух вариантов: 6 курсов по схеме FAC (группа А, n=56) либо 2-3 курса по схеме FAC и курс высокодозной ХТ (циклофосфан 6 г/м², тиофосфамид 700 мг/м² и карбоплатин 1200 мг/м²) с трансплантацией предварительно собранных из периферической крови стволовых клеток (группа Б, n=9). 5-летняя БРВ в группе А – 37%, в группе Б – 76% (p>0.05). Полученные данные могут свидетельствовать о перспективности дальнейшего изучения эффективности высокодозной ХТ в качестве адъювантного лечения местно-распространенного РМЖ (14).

 

Лучевая терапия. Относительно сроков проведения лучевой терапии в лечении местно-распространенного РМЖ существуют различные мнения. Согласно новой концепции, лучевую терапию проводят после операции и завершения адъювантной ХТ (39,40,36;). Schwartzberg L. и соавт., (9), L.E. Morrell и соавт. (20), M. Colozza и соавт. (19) проводят лучевую терапию после операции перед адъювантной ХТ; а V.F. Semiglazov и O.M. Golubeva (32), J. Yau и соавт. (41) – перед операцией. Наконец, некоторые авторы предпочитают проводить лучевую терапию одновременно с предоперационной ХТ (30,12,42).

 

По нашим данным лучевая терапия в прогностически неблагоприятных случаях (первичная ОИФ, вторичная ОИФ с отёком кожи, занимающим более 50% поверхности молочной железы) должна проводиться в полной дозе. Так, частота местных и регионарных рецидивов после лучевой терапии в дозе 40 Гр составила 43% (3/7), после лучевой терапии в дозе 60-70 Гр - 5% (2/39), р<0,05 (13).

 

Эндокринная адъювантная терапия ОИФ РМЖ обычно проводится по завершении адъювантной ХТ. Принципы проведения эндокринной адъювантной терапии не отличаются от таковых, разработанных для первично операбельного РМЖ.

 

Выводы и перспективы

 

ОИФ РМЖ является системной болезнью, успех её лечения связан с прогрессом системной терапии. Наблюдаемая невысокая эффективность предоперационной ХТ (наличие остаточной опухоли в 70–90% случаев) требует проведения операции и лучевой терапии. Доказано повышение эффективности лечения в целом при включении в схему ХТ таксанов. Они могут применяться в составе схем первой линии, например ТАС (АТ), или последовательно, после антрациклинсодержащей ХТ (AC, FAC, FEC, EC). Остаются предметом исследований преимущества применения на первом этапе химиопрепаратов, традиционно относящихся ко второй линии, полезность высокодозной ХТ, разработка эффективного адъювантного лечения.