Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2003 / VII Междисциплинарная конференция по биологической психиатрии «Cтресс и поведение»

Нейробиология поведения больного

Школе И.П.Павлова принадлежит несомненный приоритет в создании учения о натуральных условных рефлексах, т.е. о видах деятельности, объединяющих унаследованные элементы поведения организма с его индивидуальной жизнью, со средой обитания, условиями питания, формирования воспроизводительной функции и различными защитными реакциями. Защитные реакции организма, направленные на уклонение от воздействующего на организм агента внешней среды, формируются в результате взаимодействия основных регулирующих систем организма - нейроэндокринной и иммунной систем. В последнее десятилетие получили реальное развитие исследования афферентной организации взаимодействия иммунной и нервной систем, изучение механизмов ответа мозга на активацию иммунной системы, участия иммуногенных факторов в регуляции нормальных физиологических функций. Электрофизиологические исследования прежних лет позволили установить, что мозг реагирует на изменения, происходящие в иммунной системе - введение антигенов вызывает реорганизацию структуры импульсных потоков активности нейронов различных ядер гипоталамуса, изменение уровня возбудимости подкорковых структур мозга и динамики их биоэлектрохимических потенциалов, которые коррелируют с развитием, сменой фаз и характером иммунного ответа (Клименко, 1985; 1993). Активация иммунной системы, имеющая место при бактериальной и вирусной инфекциях или при введении неспецифических активаторов иммунных клеток, например - липополисахарида (ЛПС, эндотоксина) вызывает сложный комплекс реакций центральной нервной системы - усиление метаболизма биогенных аминов в гипоталамусе, активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, повышение температуры тела и достаточно стереотипный набор поведенческих реакций, направленный на ограничение подвижности и включающий сомногенное действие, подавление коммуникативного, пищевого и полового поведения.

Около десяти лет назад Hart (1989) предположил, что поведенческие симптомы болезни вместе с лихорадочной реакцией являются высокоорганизованной стратегией организма в борьбе с инфекцией. Биологический смысл этих реакций объясним, так как они в конкретных условиях необходимы для выживания индивида в дикой природе: лихорадка помогает животному преодолеть инфекцию, снижение локомоторной активности и подавление пищевого и полового поведения вместе с выраженным сомногенным действием целесообразны для того, чтобы удержать животное в безопасном месте.

В последние годы быстро накапливались данные, показывающие, что необходимое взаимодействие между метаболическими, физиологическими и поведенческими компонентами системной реакции на инфекцию, зависят от тех же самых сигнальных молекул, которые опосредуют местный иммунный ответ. Этими передатчиками оказались провоспалительные цитокины, среди которых интерлейкин-1, -6 (ИЛ-1, ИЛ-6), фактор некроза опухоли альфа (ФНОa) и интерфероны, которые выделяются активированными макрофагами и дендритными клетками в ходе инфекции. Интенсивные экспериментальные исследования последних лет показали, что действие цитокинов на поведение носит дифференцированный характер - изменяются реакции животных на новые стимулы (на незнакомое животное в тесте "чужак-резидент”, на новизну окружения в тесте "открытое поле”), нарушаются гиппокамп-зависимые механизмы рабочей памяти (водный лабиринт Морриса и др.), но хорошо закрепленные программы поведения не затрагиваются. Так, введение крысам высокопирогенных доз ИЛ-1b, которые существенно снижали их активность в открытом поле, не влияло на их хорошо закрепленную ориентацию в 12-ти лучевом радиальном лабиринте.

Более детальное исследование способности цитокинов вызывать состояние болезни было основано на использовании феномена условной вкусовой аверзии, наблюдений глубоких изменений локомоторной активности, социальной активности и потребления пищи. Применение в модели условной вкусовой аверзии в/б введения ЛПС после предъявления животному раствора с новым вкусом, приводит к отказу от его употребления в дальнейшем. Введения в/б или в желудочки мозга ИЛ-1b вызывает те же самые эффекты (Tazi at al., 1990). Условная вкусовая аверзия вырабатывается и на основе ФНОa.

Системное введение ЛПС, ИЛ-1b и ФНОa взрослым лабораторным животным, крысам или мышам, снижает у них продолжительность поведения социального исследования. В модели коммуникативного взаимодействия с ювенильным партнером удалось не только отчетливо показать эти эффекты, но и установить, что они требуют времени для своего проявления, так как развиваются лишь через 2-4 ч после инъекции. Продолжительность феномена - 4-6 ч и полное восстановление наблюдается по истечении суток.

Важным компонентом поведения болезни является усиление сонливости, проявляющееся при инфекционных заболеваниях. На вероятность центрального действия цитокинов в качестве причины этого феномена впервые указали наблюдения Krueger (1982), показавшего, что эндогенные молекулы, ответственные за усиление сонливости у экспериментальных животных, индуцируются компонентами наружной мембраны грамположительных бактерий, известными как мурамиловые пептиды. Внутривенное введение провоспалительных цитокинов (ИЛ-1b или ФНОa) кроликам вызывает дозозависимое увеличение времени медленно-волнового сна (Krueger et al., 1996). Изменения поведения, температуры и уровня гормонов в крови, имеющие место при активации иммунной системы, реализуются посредством взаимодействия нейромедиаторных и цитокиновых механизмов в мозге. Опубликованные данные и наши собственные исследования показывают, что системное и центральное введение провоспалительных цитокинов и ЛПС активирует метаболизм норадреналина, дофамина, серотонина в гипоталамусе, гиппокампе, коре, в чувствительном ядре вагуса - ядре солитарного тракта (Зубарева и соавт., 1997).

Наши исследования показали, что максимум гормональной реакции крыс наблюдается через 2 часа после введения пирогенных доз ЛПС одновременно с выраженной активацией метаболизма норадреналина в переднем гипоталамусе (о чем судили по увеличению соотношения метаболит/медиатор). Наибольшим изменениям коммуникативного поведения соответствует по времени активация метаболизма дофамина и серотонина в гипоталамусе. Полученные данные позволяют предположить существование достаточно независимых нейромедиаторных путей, реализующих различные эффекты ЛПС и цитокинов (Клименко с соавт., 2000). Принципиально и то, что изменение коммуникативного поведения в ответ на введение ИЛ-1b не является простым следствием повышения температуры тела. В этом направлении мы предприняли попытку оценить изменения центральных эффектов цитокинов при применении заведомо субпирогенных (в 2 раза ниже пороговых) доз ИЛ-1b. Введение ИЛ-1b в такой дозе не влияло на температуру, однако, снижало социальную активность крыс и изменяло метаболизм серотонина и дофамина в переднем гипоталамусе. Изменений активности моноаминергических систем гиппокампа при этом обнаружено не было. Приведенные данные свидетельствуют о том, что нарушения поведения не являются следствием повышения температуры тела (Зубарева, Клименко, 2001).

Очевидно, что для выяснения роли отдельных нейромедиаторных систем в реализации центральных реакций на цитокины целесообразно применение селективной блокады нейромедиаторов. Блокада катехоламинергической системы гипоталамуса в экспериментах группы Данна (Dunn et al., 1993; 2002) выявила, что лишь взаимодействие цитокиновой системы с норадренергической на нейронах паравентрикулярного ядра обеспечивает экспрессию в них кортикотропин-релизинг гормон. Выше было показано, что в реакцию на цитокины вовлекается и серотонинергическая система, поэтому мы предприняли анализ центральных реакций на введение ИЛ-1b в условиях блокады синтеза серотонина. В опытах на крысах контролировали динамику потребления воды и пищи, динамику веса, ректальную температуру и коммуникативную активность. Введение парахлорфенилаланина (ПХФА), блокатора синтеза серотонина в мозге, полностью отменяло действие ИЛ-1b на потребление воды и пищи и изменение веса тела. При этом на повышение температуры и на подавление коммуникативного поведения, вызванных введением ИЛ-1b, ПХФА действия не оказывал. Результаты дают основание сделать вывод о том, что действие ИЛ-1b на пищевое поведение, но не на коммуникативное, опосредуется серотонинергическими механизмами (Zubareva et al., 2002).

В последние годы было обнаружено, что продукция цитокинов в структурах мозга наблюдается не только в результате активации иммунной системы или процессов воспаления, но и у животных без патологических проявлений, т.е. имеет место базовый уровень экспрессии цитокинов в мозге. Воспроизведение этих результатов в различных лабораториях, в том числе и в нашей, на разных видах животных позволило предположить, что цитокины, наряду с другими пептидами, экспрессируемыми в мозге, участвуют не только в патологических процессах, связанных с болезнью, но и в реализации нормальных физиологических функций. Немаловажное направление в практической медицинской деятельности сформировалось в связи с нарастающим применением цитокиновой иммунотерапии в области неврологии (рассеянный склероз) и инфекционных болезней (различные гепатиты и пр.). Наличие побочных психических эффектов цитокинов накладывает определенные ограничения на их использование в клинической практике, а в исключительных случаях может приводить к прерыванию курса иммунотерапии. В настоящее время роль нейроиммунных взаимодействий в восприимчивости и резистентности к воспалительным и инфекционным заболеваниям изучена гораздо лучше на животных, чем у человека. Перенос достижений экспериментальных исследований в практику крайне непрост, так как наряду с идентификацией регулирующих генов, вовлеченных во взаимодействие двух систем, требуется учитывать и роль окружающей среды, которая потенциально может модифицироваться поведенческими и социальными факторами. Понимание нейроиммунных связей от молекулярно-клеточного уровня до организма и поведения, рождает новые направления в разработке лекарственных средств, открывает отчетливые перспективы новых подходов по применению иммуномодуляторов для лечения нейродегенеративных нарушений и, напротив, по применению нейроэндокринных агентов для лечения воспалительных процессов различной этиологии.