Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2003 / VII Междисциплинарная конференция по биологической психиатрии «Cтресс и поведение»

Экспериментальные модели поведенческих конфликтных ситуаций в прогнозе антистрессорного действия пептидного препарата селанка

Конфликтная ситуация (КС) разного генеза, порождающая негативное эмоциональное напряжение и тревогу, рассматривается в качестве ведущего фактора формирования психо-эмоционального или эмоционального стресса (ЭС) у человека и у животных [1.4]. Ведущие физиологи подчеркивают, что развитие ЭС как у человека, так и животных происходит по общим физиологическим закономерностям, вызывая глубокие нарушения психофизиологических процессов и основных физиологических функций [3-5]. Наиболее распространенным методом коррекции патологических проявлений ЭС является применение психотропных средств, преимущественно транквилизаторов, подавляющих эмоционально-негативную составляющую стресс-реакции. При этом большинство транквилизаторов нарушают присущую ЭС адаптивную функцию, подавляют биологически положительную роль эмоции и адекватность поведения не только в угрожающей, но и в любой другой ситуации [1]. В числе естественных регуляторных факторов, адекватно ограничивающих нежелательное действие ЭС, рассматриваются биологически активные нейропептиды [3]. Ранее нами было показано, что новый пептидный препарат Селанк, содержащий в своей молекуле фрагменты эндогенных нейропептидов, обладает противотревожным действием и лишен побочных эффектов, свойственных транквилизаторам (анксиоселективное действие). Селанк в классических тестах экспериментальной психофармакологии (ситуации открытое поле и приподнятый крестообразный лабиринт) в широком диапазоне доз (100-800 мкг/кг, оптимальная доза 250 мкг/кг) устранял страх-тревогу у мышей с генетически детерминированной пассивной формой ЭС и не влиял на поведение мышей с активной формой ЭС. Побочных эффектов, свойственных бензодиазепиновым транквилизаторам, Селанк не проявлял [2]. Целью настоящего экспериментального исследования явилось выявление антистрессорных свойств нового пептидного анксиолитика Селанка на поведенческих моделях КС разного генеза, провоцирующих ЭС у крыс, и действия Селанка на сложные формы адаптивного поведения, нарушенного ЭС. При разработке методического подхода мы исходили из положения о том, что развитие ЭС в КС у человека и животных происходит по общим физиологическим закономерностям. КС, создаваемая у человека психосоциальными, а у животных зоосоциальными факторами, также рассматривается как ведущий фактор формирования ЭС, несмотря на различия в мотивации и цели поведения. Методика. Эксперименты выполнены на 80 крысах-самцах линии Вистар (230-240 г) и 40 белых лабораторных мышах-самцах (22 г). Для воспроизведения ЭС использовали модели поведенческих КС, обусловленных созданием препятствий на пути реализации высокомотивированного поведения: избегание угрожающей ситуации (избегаемый и неизбегаемый стресс), достижение (удовлетворение) биологической мотивации (питьевой, пищевой) или утверждение зоосоциального статуса. Провоцирующий ЭС фактор в моделируемых условиях имеет первично эмоциогенный характер без дополнительных повреждающихвоздействий. При оценке антистрессорных свойств Селанка учитывалось его влияние на эмоциональное состояние и сложные формы адаптивного поведения животных в моделируемых КС. Использовали следующие модели КС. 1) КС на основе столкновения питьевой и оборонительной мотивации у крыс (по Фогелю). Реализация ранее выработанного питьевого поведения на фоне питьевой депривации затруднялась в момент взятия воды из поилки нанесением электрокожного аверсивного (не доходящего до болевого) раздражения (0.25-0.35 мА). 2) КС, создаваемая механическим препятствием на пути реализации поведения избавления мышей из цилиндра с водой (принудительное плавание по Порсолту). 3) Метод экстраполяционного избавления крыс из полого цилиндра, погруженного в бассейн с водой (подныривание по Хендерсону), где преодоление препятствия на пути реализации поведения избавления возможно путем подныривания под стенки цилиндра. 4) Зоосоциальная КС конфликтное взаимодействие в паре крыс, поставленных в неравные условия в их борьбе за достижение полезного результата (борьба за получение пищи путем нажатия на педаль на фоне пищевой депривации). 5) Зоосоциальная КС конкурентное взаимодействие в паре крыс, помещенных в бассейн с водой, за сухую площадку спасения (победивший в борьбе партнер занимает сухую площадку, побежденный прекращает попытки). Селанк в экспериментах вводили интраназально (крысам) или внутрибрюшинно (мышам) в дозах от 70 до 800 мкг/кг. Контроль - введение воды. Экспериментальная база проведенных исследований НИИ фармакологии РАМН, Москва. Результаты опытов и их обсуждение. При анализе результатов экспериментов, выполненных с использованием широкого диапазона доз Селанка, была установлена доза препарата 250 мкг/кг, оптимальная для предупреждения или устранения ЭС в использованных моделях. 1) Модель КС, провоцирующей ЭС у крыс на основе столкновения двух биологических значимых мотиваций, пищевой и оборонительной, препятствующей реализации цели поведения (утоления жажды на фоне питьевой депривации), широко используется для воспроизведения ЭС и страха у животных. Аверсивное электрокожное раздражение в момент взятия воды из поилки прерывало ранее выработанный у животного поведенческий акт подхода к поилке и взятия воды, снижало число повторных подходов. Число взятий воды из поилки уменьшалось в 7 раз, число подходов в 2.5 раза (p<0.05). Конфликт рассогласования сопровождался также развитием невротического состояния у животного: мышечный гипертонус, голосовые реакции, пилоэрекция, тахикардия и др. Введение Селанка устраняло проявления невротического состояния и активировало целенаправленное поведение: количество подходов к поилке возрастало в 1.5 раза, взятий воды (лаканий) в 2.5 раза (p<0.05). 2) В модели неизбегаемого ЭС при принудительном плавании мышей в замкнутом цилиндре с водой антистрессорное действие Селанка проявлялось устранением реакции пассивного отказа от активной деятельности (плавание), поддерживающей животного на поверхности воды. Такое состояние рассматривается как модель поведения отчаяния (или депрессии) в следствие неизбегаемого стресса и может быть использовано также для выявления антидепрессивных свойств препаратов. Селанк увеличивал длительность безостановочного плавания в 1.5 раза, латентный период первого отказа от плавания в 1.4 раза (p<0.05), что отражало свойство препарата активировать мотивационную составляющую поведения, направленную на поддержание активного плавания. 3) С использованием модели экстраполяционного избавления изучали влияние Селанка на адаптивное поведение крыс в КС, провоцирующей ЭС, помещением их в узкий полый цилиндр, погруженный в бассейн с водой. Избавление из острой стресс-ситуации возможно, однако требует от животного совершения ряда последовательных действий: погружения в воду внутри цилиндра головой вниз, подныривание под его стенки, поиск выхода из бассейна. Селанк вводили крысам, поведение избавления которых не реализовалось за фиксированный промежуток времени 2 мин. Селанк устранял эмоционально-негативную реакцию у животных на стрессогенную ситуацию и аффективные проявления, затрудняющие в контроле реализацию целенаправленного поведения избавления на основе экстраполяционного поведения. Уровень аффективных проявлений снижался в 2.8 раза, число ошибочных действий в 2.5 раза (p<0.05), реализация экстраполяционного избавления осуществлялась у 85-90% крыс, ранее не решавших эту задачу. 4) В моделях зоосоциальной конкурентной борьбы двух голодных крыс, поставленных в неравные для достижения цели поведения условия (обладание пищей), у проигравшего животного развивалось негативное эмоциональное состояние, невротические реакции, полный отказ от борьбы за пищу и выполнения ранее выработанного оперантного поведения нажатия на педель для получения подкорма. На фоне Селанка проявления невротичности устранялись, борьба за получение пищи возобновлялась, оперантное поведение (полноценные нажатия на педаль) восстанавливалось до исходного уровня, количество съеденного подкорма возрастало в 2.3 раза. 5) В КС борьбы в паре крыс за сухую площадку в водном бассейне одно из животных оказывалось побежденным и оставалось в воде все 2 мин наблюдения, не пытаясь занять место на площадке. Победившее животное устойчиво занимало площадку спасения. Выработанные на основе пережитого стресса поражения пассивность и отказ от борьбы сохранялись у побежденного животного в данной паре при повторных (на 2-3-е сутки) экспериментах. Введение Селанка побежденному животному приводило к возобновлению конкурентной борьбы за сухую площадку. В 20-25% происходила смена зоосоциальных позиций в паре и устанавливалось доминирование ранее побежденного животного. Заключение. Результаты экспериментов с использование моделей поведенческих КС выявили антистрессорные свойства Селанка. Стресс-протективное действие Селанка при формировании эмоционального стресса в КС разного генеза характеризовалось не только устранением эмоционально-негативного напряжения, но и способностью восстанавливать адекватную мотивационную деятельность и активировать адаптивное поведение, направленное на достижение полезного результата. В моделях конфликтного зоосоциального взаимодействия выявлена способность Селанка активировать конкурентную борьбу с партнером за достижение цели поведения. Селанк в стрессогенных условиях активировал мотивационную устойчивость поведения, экстраполяционную активность, восстанавливал или повышал зоосоциальный статус в паре животных, не проявляя при этом побочных эффектов, свойственных бензодиазепиновым транквилизаторам.