Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2003 / VII Междисциплинарная конференция по биологической психиатрии «Cтресс и поведение»

Оценка антидепрессивной активности и взаимодействия с моноаминооксидазами нового потенциального противопаркинсонического средства гимантана

Гимантан – гидрохлорид N-2-адамантил-гексаметиленимина - синтезирован и изучен в НИИ фармакологии РАМН. По результатам доклинического исследования гимантан является высокоэффективным противопаркинсоническим средством, обладающим широким спектром специфической активности и комплексным механизмом действия, направленным на основные звенья патогенеза заболевания. (Вальдман, 1999). Известно, что депрессивные расстройства являются часто встречающейся составляющей симптомокомплекса при паркинсонизме. Поэтому при оценке общей фармакологической активности гимантана представляла интерес оценка его эффектов на моделях депрессии. Исследование выполнено при поддержке гранта РФФИ № 01-04-49819 и Фонда содействия отечественной медицине.

Методы. Исследования проводились на мышах линии С57BL/6 в тесте вынужденного плавания. Гимантан вводился внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг за 30 мин до тестирования. Регистрировалось время замирания за период наблюдения (3 мин). Исследование на белых беспородных крысах-самцах проводили в методике вынужденного плавания в сосуде со свободно вращающимися колесами (Молодавкин, 1998). Гимантан вводился внутрибрюшинно в дозах 10 и 20 мг/кг за 30 мин до тестирования. Оценка влияния гимантана на активность моноаминооксидаз проводилась in vitro в митохондриях печени крыс с применением радиометрического метода (Medvedev, 1998).

Результаты и обсуждение. В плавательном тесте на мышах отмечено значительное достоверное снижение времени замирания животных в группе, которой вводился гимантан в дозе 20 мг/кг. В плавательном тесте со свободновращающимися колесами гимантан в дозе 10 и 20 мг/кг практически не изменял общее число оборотов колес по сравнению с контрольной группой. Таким образом, при сравнении средних по группам можно было бы сделать вывод об отсутствии влияния гимантана на поведение животных в тесте вынужденного плавания.

Более детальное изучение полученных результатов позволило сделать другое заключение. Ранее было показано, что в этом тесте популяция беспородных белых крыс в условиях стресса может быть разделена по крайней мере на две группы - высокоактивных со средним числом оборотов 105.54±15.58 и низкоактивных с числом оборотов 37.63±5.5 (различие между группами достоверно при p<0.05) (Молодавкин, 1998). Такое разделение было установлено и в нашем исследовании, и зарегистрирован различный эффект гимантана на эти группы животных.

После введения гимантана в дозе 10 мг/кг активность высокоактивных животных осталась без изменений, число оборотов колес в этой группе составило 97.38±16.12. В то же время низкоактивные животные под влиянием препарата увеличили число оборотов колеса до 59.5±13.08 (p<0.05). При использовании гимантана в дозе 20 мг/кг высокоактивные животные оказались также активны, и у низкоактивных крыс эффект вещества не проявлялся, число оборотов колеса не отличалось от контрольных величин. Таким образом, можно заключить, что гимантан в дозе 10 мг/кг оказывает избирательное активирующее действие у низкоактивных животных. Это действие скорее всего можно характеризовать как антидепрессивное, поскольку четкой активирующей активности при изучении эффектов гимантана на спонтанную двигательную активность, а также в тесте приподнятого крестообразного лабиринта в этой дозе не выявлено. Можно полагать, что полученный умеренный антидепрессивный эффект может реализовываться за счет ингибирования МАО. Ранее было показано, что гимантан увеличивает содержание дофамина и изменяет содержание метаболитов дофамина и серотонина в стриатуме свободноподвижных крыс (Андяржанова и др., 2001).

В экспериментах на митохондриях печени крыс показано, что гимантан является селективным ингибитором МАО-В (IC50=0.4 mM). Соединение проявляло конкурентное ингибирование по отношению к субстрату Ki 0.47±0.07 mM (n=4). Преинкубация митохондрий печени крыс с гимантаном в течение 60 мин слегка увеличивала ингибирующий эффект (IC50=0.16 mM). При этих условиях ингибирование МАО-А не достигало 50% даже при использовании гимантана в концентрации 1 mM. Усиление ингибирования МАО-В в условиях преинкубации позволяет предположить наличие временной зависимости ингибирования. При этом митохондрии эффективно восстанавливали активность МАО-В после отмывания.

Гимантан проявлял слабые свойства конкурентного ингибитора МАО-В, но при этом достоверно защищал МАО-В от необратимого ингибирования депренилом, что подтверждает взаимодействие с активным центром МАО-В. Результаты проведенного исследования позволили заключить, что гимантан является обратимым ингибитором МАО-В

Таким образом, установленная у гимантана умеренная селективная антидепрессивная активность может частично объясняться наличием свойств ингибитора МАО-В. Полученные результаты можно обсуждать, сравнивая эффект гимантана с мидантаном (амантадином). Попытки лечения мидантаном депресивных состояний предпринимались, но не оказались успешными. Под влиянием препарата резко повышалась агрессивность и психомоторная активность. Однако применение мидантана в сочетании с антидепрессантами позволяет снизить дозу последних. Такой эффект показан в частности для амитриптилина. Одним из возможных механизмов реализации антидепрессивной активности также является блокада NMDA рецепторов. Свойства низкоафинного неконкурентного блокатора NMDA каналов доказаны для гимантана (Елшанская и др., 2001). Известно, что низкоаффинный блокатор NMDA-канала мемантин проявляет не связанные с локомоторной активностью антидепрессантные свойства в тесте неизбегаемого плавания.

Выводы. 1. Гимантан обладает умеренной антидепрессивной активностью. При применении в клинике препарат не должен усиливать развитие депрессии у больных, а, возможно, будет облегчать депрессивные состояния, часто входящие в симптомокомплекс болезни Паркинсона. 2. Гимантан обладает свойствами умеренного селективного ингибитора МАО-В, что помимо опосредованного дофаминергического эффекта, позволяет предполагать наличие нейропротекторной активности, реализующейся за счет снижения метаболизма дофамина и защиты от эффектов нейротоксичных ксенобиотиков.