Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2003 / VII Междисциплинарная конференция по биологической психиатрии «Cтресс и поведение»

Механизм действия мексидола при экспериментальном стрессе и лечении тревожных состояний

Мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат) обладает широким спектром фармакологических эффектов, реализирующихся на двух уровнях - нейрональном и сосудистом. С одной стороны он оказывает анксиолитическое, ноотропное, вегетотропное, антипаркинсоническое действие, а с другой – обладает противогипоксическим, противоишемическим, нейропротекторным действием, способностью улучшать мозговое кровообращение, ингибировать агрегацию тромбоцитов, снижать общий уровень холестерина, оказывать антиатеросклеротическое действие. Наряду с этим, препарат практически не обладает побочными эффектами традиционных нейропсихотропных препаратов.

Экспериментальные исследования проводили в опытах на белых беспородных крысах самцах массой 220-280 г. и мышах самцах массой 18-26 г. В экстремальных условиях методики конфликтной ситуации, основанной на столкновении питьевого и болевого рефлексов у крыс и моделирующей состояние тревоги и страха, показано, что мексидол в диапазоне доз 25-250 мг/кг обладает выраженной анксиолитической активностью. Эффект препарата выражается в преодолении животными чувства страха и в выполнении питьевого рефлекса, несмотря на получение при этом болевых раздражений. В отличие от диазепама под влиянием мексидола сохраняется адекватность реагирования в экстремальных условиях конфликта при использовании провоцирующих тест стимулов по шкале Броди-Наута и не наблюдается побочных эффектов в виде седации и миорелаксации. В условиях классического стресса по Жуве с ограничением двигательной активности и депривацией парадоксальной фазы сна на 7 сут, мексидол (50 мг/кг, 7 дней) оказывает отчетливое антистрессорное действие, что выражается в нормализации постстрессового поведения, сомато-вегетативных показателей, восстановлении циклов сон-бодрствование и нарушенных процессов обучения и памяти, уменьшении язв желудка. Электронно-микроскопическое исследование выявило достоверное снижение дистрофических, морфологических изменений, возникающих после стресса в различных структурах мозга и в миокарде.

Мексидол обладает выраженной способностью улучшать умственную и физическую работоспособность, особенно в условиях экстремальных, разрушающих воздействий. Например, мексидол эффективно устраняет амнезию условного рефлекса пассивного избегания, вызванную у крыс проведением максимального электрошока непосредственно после обучения. Выраженный антиамнестический эффект мексидол оказывает и на других моделях амнезий, восстанавливая память, нарушенную введением животным скополамина или после депривации парадоксальной фазы сна. Улучшающее влияние мексидола на память подтверждают электрофизиологические исследования, демонстрирующие улучшение взаимосвязи структур мозга, в том числе межполушарного транскаллозального вызванного потенциала. Наряду с антиамнестическим эффектом, мексидол способствует сохранению памятного следа и противодействует процессу угашения обученных навыков и рефлексов. Улучшение умственной работоспособности под влиянием мексидола дополняется его позитивным действием на физическую работоспособность, что выражается в увеличении продолжительности плавания мышей в осложненных условиях с весовой нагрузкой.

Мексидол обладает отчетливым противогипоксическим действием, что выражается в способности препарата увеличивать продолжительность жизни и число выживших животных в условия различных гипоксических состояний: гипобарической гипоксии, гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и гемической гипоксии. Антигипоксическое действие мексидола обусловлено не только его собственными антиоксидантными свойствами, но и входящим в его состав сукцинатом, который в условиях гипоксии, поступая во внутриклеточное пространство, способен окисляться дыхательной цепью.

Мексидол оказывает выраженное антиалкогольное действие. В условиях хронического эксперимента молодые половозрелые животные в течение 5-ти месяцев потребляли 15% раствор этанола вместо питьевой воды, что выявило значительное и статистически достоверное ухудшение обучения и памяти при выработке рефлекса активного избегания в челночной камере шаттл-бокс. Мексидол при введении в дозе 50 мг/кг в течение 3-х месяцев устраняет нарушения памяти и неврологические дефициты, наблюдаемые у алкоголизированных животных. Одновременно с этим, мексидол снижает накопление липофусцина в мозге, что выражается в снижении показателя флюоресценции в 2.4 раза по сравнению с показателями алкоголизированных животных. Мексидол оказывает также отчетливое влияние на нейротоксические проявления интоксикации, вызванные однократным введением животным высоких доз этанола (25% раствор в дозе 2 г/кг, внутрь). В диапазоне доз от 50 до 200 мг/кг мексидол обладает способностью препятствовать развитию судорог, вызываемых различными судорожными ядами, что выражается в увеличении латентного периода наступления судорог при введении ГАМК-ергических веществ (бикукуллина, коразола, бемегрида, тиосемикарбазида, пикротоксина). Кроме того, мексидол уменьшает судорожные проявления и гиперкинезы, возникающие после введения 5-окситриптофана и ареколина. Показано, что первично генерализованная эпилептическая активность, вызванная бемегридом, сопровождается активизацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и резким, в 2.5 раза увеличением продуктов ПОЛ в гомогенатах головного мозга по сравнению с интактными животными. Мексидол не только увеличивает (в 1.8 раза) латентное время возникновения судорожных разрядов в мин., но и параллельно уменьшает до уровня контрольных величин содержание продуктов ПОЛ.

Таким образом, мексидол повышает резистентность организма к широкому спектру различных экстремальных факторов, таких как конфликтные ситуации, гипоксия, лишение сна, электрошок, физические и умственные нагрузки, интоксикации этанолом, скополамином, коразолом, бикукуллином, бемегридом и др. Кроме того, мексидол предупреждает и устраняет нарушения поведения при новизне обстановки, при страхе открытых приподнятых пространств, а также оказывает лечебное действие при ишемии и травме, в том числе головного мозга, болевом синдроме.

Мексидол широко применяется в медицинской практике для лечения невротических и неврозоподобных состояний, абстинентного алкогольного синдрома, острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, атеросклероза и ряда других заболеваний. В Отделе пограничной психиатрии ГНЦ ССП показано, что препарат наиболее эффективен при собственно тревожных нарушениях, а также при сочетании тревоги с астеническим радикалом психопатологического состояния. Хорошее терапевтическое действие показано и при сочетании тревоги с умеренно выраженными субдепрессивными нарушениями. Кроме того, мексидол оказывает позитивное действие на нарушения сна, не вызывая при этом типичных для транквилизаторов побочных эффектов – седации и миорелаксации. Кроме того, показано, что высокой эффективностью мексидол обладает при устранении эмоционального стресса у практически здоровых людей на стоматологическом приеме.

Механизм действия мексидола определяется, прежде всего, его антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами. Мексидол является ингибитором свободно-радикальных процессов, перекисного окисления липидов, активирует супероксиддисмутазу, оказывает влияние на физико-химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина и фосфотидилинозита) в мембране, уменьшает отношение холестерол/ фосфолипиды, уменьшает вязкость липидного слоя и увеличивает текучесть мембраны, улучшает энергетический обмен в клетке. Установлено также, что мексидол обладает способностью усиливать связывание других лигандов, например, меченый диазепам с бензодиазепиновыми рецепторами. Таким образом, не обладая прямым аффинитетом к бензодиазепиновым и ГАМК рецепторам, мексидол оказывает на них модулирующее действие. Можно полагать, что антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие мексидола приводит к конформационным изменениям белковых макромолекул синаптических мембран, в том числе и рецепторов, а именно к их переходу в конформацию открытого канала. Применение мексидола можно рекомендовать лицам, деятельность которых связана с работой в чрезвычайных и осложненных условиях, а также людям, оказавшимся в экстремальных ситуациях.