Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2003 / VII Междисциплинарная конференция по биологической психиатрии «Cтресс и поведение»

Особенности антистрессорного действия пропротена

Одним из важнейших регуляторов интегративной деятельности мозга является белок S-100. Специфичные для головного мозга изоформы S-100 оказывают нейропротекторное действие, поддерживают нормальный мозговой метаболизм, влияют на процессы обучения и памяти (Heizmann, 2002). Пропротен содержит сверхмалые дозы аффинно очищенных антител к белку S100 (С1000). В 1999 году препарат зарегистрирован Минздравом России как средство лечения алкогольного абстинентного синдрома и широко применяется в лечебной практике. Целью представленных исследований явилось изучение специфической антистрессорной активности пропротена.

Методы исследования. Экспериментальные исследования проводили на белых беспородных крысах самцах половозрелого возраста массой 230-280 г. и мышах-самцах массой 22-25 г. Пропротен вводили в дозе 0.25 мл/кг интрагастрально. Контрольные животные получали дистиллированную воду в эквивалентном объеме. Использовали стандартные методики оценки анксиолитического, антистрессорного, антидепрессивного, противогипоксического, седативного, миорелаксантного действия (Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2000). Кроме того, оценивалось действие пропротена на уровни моноаминов мозга и перекисное окисление липидов в условиях абстинентного синдрома, вызванного отменой курсового применения высоких доз этанола.

Результаты исследования. Изучение анксиолитического действия пропротена проводилось при использовании тестов конфликтной ситуации (Vogel J.R et al., 1971), приподнятого крестообразного лабиринта (Рellow S. et al., 1986) и открытого поля (Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2000). Показано, что пропротен оказывает отчетливое антистрессорное действие в условиях всех использованных моделей, что выражалось в устранении тревоги, страха, эмоционального напряжения, вегето-сосудистых нарушений при сохранении адекватности поведения в условиях стресса. По выраженности анксиолитического эффекта пропротен как при однократном, так и при повторном введении, не уступает диазепаму в дозе 2 мг/кг, однако, в противоположность ему, не вызывает седативного и миорелаксантного действия.

Антидепрессивное действие пропротена исследовали в тесте поведенческого отчаяния -беспомощности (Рellow S. et al., 1986) и тесте вынужденного плавания в бассейне со свободно вращающимися колесами (Nomura S., 1982). Пропротен обладал выраженным антидепрессивным действием как при однократном, так и при курсовом (5 дней) применении, что выражалось в уменьшении времени иммобилизации в тесте поведенческой беспомощности и увеличении числа оборотов колес в тесте по Nomura. По активности пропротен не уступает эталонному препарату амитриптилину (10 мг/кг), не оказывая, при этом, седативного действия.

Учитывая ключевую роль ГАМК-ергической системы в анксиогенезе и реализации действия анксиолитических веществ, антистрессорное действие пропротена оценивали на фоне ингибирования отдельных субъединиц ГАМК-бензодиазепинового хлорионофорного рецепторного комплекса. С целью блокады ГАМК-А рецептора использовали его антагонист бикукуллин в дозе 1 мг/кг, а для блокады хлорного канала - пикротоксин в дозе 1 мг/кг (внутрибрюшинно). Установлено, что оба ингибитора оказывали анксиогенное действие в условиях конфликтной ситуации. При применении пропротена на фоне блокады ГАМК-А рецептора бикукуллином наблюдалось уменьшение антистрессорного эффекта препарата. Аналогичные результаты были получены и при комбинированном применении пропротена и блокатора хлорных каналов пикротоксина. Полученные данные позволяет предполагать вовлечение ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса в реализацию анксиолитического действия препарата.

Противогипоксическое действие пропротена исследовали при использовании метода гипобарической гипоксии. Установлено, что пропротен обладает способностью увеличивать продолжительность жизни и процент выживших животных, оказавшихся в экстремальных условиях гипоксии. С целью оценки влияния пропротена на дисбаланс моноаминов и процесс перекисного окисления липидов при стрессе использовались хронически алкоголизированные крысы с нарушениями поведения, возникающими при отмене у них этанола. Крысы-самцы получали 25% раствор этанола внутрь в дозе 1.5-2.0 г/кг в течение 15-ти дней. После отмены этанола животные получали пропротен. На следующий день после последнего воздействия животных декапитировали и затем в гипоталамусе, гиппокампе, миндалевидном комплексе, фронтальной области неокортекса и цельной крови определяли содержание биогенных моноаминов (дофамина, норадреналина, адреналина, серотонина), их аминокислот-предшественников (тирозина, триптофана) и гистамина. После отмены этанола у животных отмечались нарушения поведения, которые сопровождались выраженным моноаминергическим бисбалансом в мозге и в периферической крови. Под влиянием пропротена в структурах головного мозга нормализовалось содержание триптофана, тирозина, норадреналина, а в периферической крови снижалось содержание дофамина, адреналина, норадреналина. Таким образом, пропротен оказывал модулирующее (нормализующее) действие на систему моноаминов, повышая их концентрацию там, где она была понижена по сравнению с контролем, и снижая до уровня нормы повышенные концентрации. Наряду с регулирующим влиянием на уровни моноаминов, пропротен обладал отчетливым антиоксидантным действием, ингибируя перекисное окисление липидов при моделировании синдрома отмены у хронически алкоголизированных крыс.

Выводы. Таким образом, пропротен обладает выраженным антистрессорным действием, устраняя проявления стресса в различных экстремальных ситуациях: наказуемого поведения при столкновении мотиваций, стресса, вызванного новизной обстановки, страхом освещенного пространства и высоты, в ситуациях поведенческой беспомощности в условиях возможности как активного, так и пассивного ее избегания, а также при гипоксии и синдроме отмены после алкоголизации. По выраженности анксиолитического эффекта пропротен не уступает диазепаму, а по антидепрессивному – амитриптилину. В противоположность традиционным анксиолитическим и антидепрессивным препаратам, пропротен не вызывает побочных эффектов, таких как седация, миорелаксация, сонливость. В реализацию антистрессорных эффектов пропротена вовлекается ГАМК-ергическая система. Препарат обладает антиоксидантным действием и оказывает регулирующее влияние на уровни моноаминов в структурах головного мозга и периферической крови, устраняя их дисбаланс, возникающий при синдроме отмены у алкоголизированных животных. На основании полученных экспериментальных данных можно заключить, что пропротен является перспективным средством профилактики и лечения нарушений, возникающих у человека при стрессе различного патогенеза.