Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2003 / VII Междисциплинарная конференция по биологической психиатрии «Cтресс и поведение»

Ноотропы и нейролептики: есть ли общность в мишенях и нейрорегуляторных механизмах реализации?

Тот факт, что мишенями воздействия для ноотропов являются когнитивные нарушения, а для нейролептиков - психотические нарушения, является аксиомой. Согласно определению (1), ноотропы - это вещества, способные восстанавливать когнитивные функции (память, внимание, способность к принятию решений и др.), нарушенные такими повреждающими воздействиями как ишемия, дыхательная гипоксия, травма, различные токсические воздействия. Имеются многочисленные литературные сообщения об эффективности ноотропов при перечисленных видах патологии мозга (2). Имеются также данные об определенной эффективности пирацетама, а особенно его более активных производных, например, анирацетама, при лечении когнитивных нарушений, возникающих в рамках начальных и умеренных фаз болезни Альцгеймера (3). Класс нейролептиков с самого начала своего возникновения (отмечающего как раз в феврале 2003 г. полувековой юбилей) был предназначен для лечения психотических расстройств, при этом действие родоначальников класса - типичных нейролептиков оказалось направленным, в основном, на ослабление проявлений группы позитивных симптомов. Что касается негативного симптомокомплекса, типичные нейролептики его не облегчали, а проявления когнитивной недостаточности даже усугубляли (4). Появление класса атипичных нейролептиков, лишенных, прежде всего, таких побочных эффектов как экстрапирамидные расстройства, тардивная дискенезия, седация, миорелаксация, явилось важным этапом в лечении психотических нарушений. Атипичные нейролептики, в отличие от типичных, не усугубляли когнитивных нарушений, а снятие других проявлений негативной симптоматики, в том числе эмоционального дефицита, могло опосредовать определенную степень нормализации когнитивных функций.

Вопреки кажущимся принципиальным различиям «мишеней» действия ноотропов и нейролептиков, реальная клиническая ситуация свидетельствует о том, что они могут частично совпадать. Известно, что у более чем 40% пациентов с болезнью Альцгеймера на том или ином этапе ее развития наблюдаются бредовые и галлюцинаторные расстройств, наличие которых делает необходимым включение в схему лечения этих больных антипсихотических препаратов. Первоначально с этой целью применялись типичные нейролептики, однако у большинства больных они вызывали серьезные побочные явления, в первую очередь в виде ятрогенного паркинсонизма, не говоря о дополнительном углублении когнитивной недостаточности. Позднее на смену этим препаратов пришли атипичные нейролептики (клозапин, кветианин, респиридон) как препараты с менее выраженным воздействием на моторный контроль, однако, это не решило целиком проблему купирования психотических нарушений при сенильной патологии. Основным недостатком перечисленных атипичных нейролептико является наличие в той или иной степени выраженного холинолитического эффекта. Между тем известно, что именно дефицит холинергической нейротрансмиссии является ведущим патогенетическим звеном когнитивной патологии при болезни Альцгеймера (5), а применение любого вещества с холинонегативным эффектом чревато дальнейшим углублением когнитивного дефицита. Совокупность изложенных фактов делает актуальным создание нейролептика, не угнетающего когнитивные функции или даже улучшающего их, иными словами - нейролептика с ноотропными свойствами. Хотя в последнее время появились препараты комбинированного действия, но обычно речь идет о сочетании более близких видов активности, например, анксиолитической и антидепрессантной. Задача создания препарата сочетающего нейролептический и ноотропный эффекты на первый взгляд представляется неразрешимой.

В НИИ фармакологии РАМН в течение последних двух десятилетий развивается пионерское направление поиска психотропных препаратов, которое может быть охарактеризовано как создание эффективных олигопептидных препаратов на основании имитации структуры непептидных нейротропных средств (6.7.8). Дизайн пептидов, обладающих антипсихотической активностью, был осуществлен на основании представлений о нейротензине как эндогенном нейролептике (9) и сопоставления структуры атипичного бензамидного нейролептика, сульпирида и бета-поворотной конформации нейротензина (8). Компьютерное моделирование этих структур привело к созданию серии N-ацил-пролил-тирозинов, как соединений, последовательность Pro-Tyr в которых воспроизводит фрагмент NT_10-11, а N-ацильная группа имитирует структуру бокового радикала лейцина в активном фрагменте нейротензина, NT _8-13 . Фармакологическое изучение серии сконструированных таким образом трипептоидных аналогов нейротензина показало наличие у них выраженной активности в таких дофамин- зависимых тестах как апоморфиновая вертикализация, дофаминовая стереотипия, вызванное мадопаром нарушение экстраполяционного избавления (10-12). На основании изучения антидофаминовой активности в ряду трипептоидных аналогов нейротензина в качестве наиболее активного соединения, лишенного каталептогенного, миорелаксантного и седативного действия было отобрано соединение ГЗР-123, Дилепт, с диапазоном активных доз 0.4-4.0 мг/ кг (для непептидного прототипа, сульпирида, он составляет 16-64 мг/кг). Преимущество Дилепта перед пептидным прототипом, нейротензином, состоит в большей стабильности и способности проникать в мозг даже при условии системного, т.е. внемозгового введения.

В современной психиатрии на смену представлениям о шизофрении как о изолированной гиперактивности дофаминергической системы (13) пришли представления о многофакторном характере этого заболевания и, в первую очередь, о патогенетической роли снижения активности глютаматергической нейротрансмиссии (14.15).Одним из основных аргументов в пользу представления о снижении активности глютаматергической нейротрансмиссии как важном компоненте патогенеза шизофрении является тот факт, что неконкурентные блокаторы NMDA-рецепторов, фенциклидин и кетамин, в эксперименте (16) вызывают нарушения поведения, имитирующие позитивные (гиперлокомоция, стереотипия) и негативные (дефицит социальных контактов) симптомы шизофрении, а при введении шизофреникам вызывают обострения психотической симптоматики (17). В наших экспериментах с оценкой обучаемости в тесте УРПИ на крысах было показано, что кетамин (30 мг/кг) нарушает воспроизведение памятного следа, а Дилепт, введенный в дозе 0.8 мг/ кг, устраняет амнестический эффект кетамина. Продолжая изучение возможного участия других медиаторных систем в реализации эффекта Дилепта, мы получили довольно неожиданные результаты: оказалось, что Дилепт потенцирует треморо-генный эффект мускарино-миметического вещества, ареколина, и ослабляет выраженность амнестического действия скополамина. Поскольку при этом было установлено, что Дилепт не угнетает активность холинэстеразы и, следовательно, не вызывает накопление ацетилхолина, можно полагать, что препарат оказывает позитивное модулирующее влияние на М-холино-реактивные рецепторы. Таким образом, нейромедиаторный спектр действия Дилепта (наряду с дофамин-негативным эффектом) включает глютамат-позитивный и холино-позитивный компоненты. Дофамино-негативное действие сближает Дилепт с известными типичными и атипичными нейролептиками. Глютамат-позитивный эффект (по крайней мере, в таких моделях негативной симптоматики как нарушения prepulse inhibition и социальной изоляции, вызванных кетамином или фенциклидином) выявлен в действии атипичных нейролептиков клозепина, ремоксиприда, оланзепина, но отсутствует в спектре типичного нейролептика, галоперидола (18). Таким образом, в этом отношении Дилепт проявляет сходство с атипичными нейролептиками последней генерации и отличается от галоперидола. Принципиальное отличие Дилепта от известных нейролептиков, проявляющих ту или иную степень степень холино-литической активности, является наличие у этого оригинального соединения холино-позитивного эффекта. На основании наличия дофамин-негативного компонента можно прогнозировать антипсихотическую активность Дилепта, а присутствие холино-позитивной активности в сочетании с глютамат-позитивной позволяет предполагать благоприятное действие на когнитивные функции. Такое сочетание эффектов может оказаться перспективным как для лечения негативных симптомов шизофрении, так и для ослабления психотической симптоматики одновременно со снижением когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера.

Известно, что в негативном симптомо-комплексе шизофрении ведущее место принадлежит когнитивной патологии. Если обратиться к проблеме включения ноотропов в комплексную терапию шизофрении, следует упомянуть, прежде всего, работы школы Г.Я. Авруцкого (4). Специальному изучению этого вопроса посвящено исследование А.С. Аведисовой и соавт. (19), в котором было показано, что в обычно применяемой дозе 1.2 г. пирацетам оказался мало- эффективным; но при применении в дозе 2.4 г. имеется достоверное ослабление когнитивного дефицита. Дополнительно увеличивать дозу авторы не пытались из-за боязни экзацербации симптоматики. Можно предположить, что соединение, превышающее пирацетам по уровню эффективных когнито-тропных доз и спектру фармакологической активности в эксперименте, может оказаться более эффективным, чем пирацетам не только в терапии когнитивных нарушений цереброваскулярного, пост-травматического, интоксикационного генеза, но и в комплексе средств лечения мнестических нарушений в рамках негативной симптоматики шизофрении.

В этом аспекте привлекает внимание оригинальная группа ноотропов, сконструированная Т.А.Гудашевой и коллегами на основании имитации N-концевой группировки активного фрагмента мнемотропного пептида, вазопрессина, AVP_4-9 и непептидного прототипа, пирацетама. Дизайн дипептидных аналогов пирацетама основан на гипотезе о пептидергическом механизме действия пирацетама, и о роли олигопептидов, содержащих пироглютат или пролин, в качестве эндогенных лигандов гипотетических мест узнавания пирацетама (6.7.8). Из двух серий: пироглютамил-содержащих дипептдов (6) и ацильных производных пролина (7.8.20) для дальнейшей разработки было отобрано соединение ГВС-111 (этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролилглицина), получившее впоследствии название “Ноопепт”. Этот препарат первоначально был отобран для подробного изучения на основании четкого антиамнестического эффекта и относительной простоты синтеза, но при последующем изучении он продемонстрировал широкий спектр когнитивных и нейропротективных эффектов, высокую биодоступность для тканей мозга, вовлечение специфических механизмов действия (21). Экспериментальное исследование показало, что Ноопепт превосходит пирацетам не только по уровню эффективных доз (в 1000 раз меньших, чем для пирацетама), но и по спектру активности: в отличие от пирацетама, облегчающего только ранние фазы обработки информации, Ноопепт влияет также на процессы консолидации, хранения и извлечения информации. Что касается механизмов ноотропного действия Ноопепта, то наряду с такими компонентами как связывание со специфическими местами узнавания и образование цикло- пролил-глицина -циклического дипептида, аналогичного эндогенному метаболиту мозговой ткани (22), в его реализации принимают участие и «класические” медиаторные системы. Подобно Дилепту, он оказывает холино-позитивное действие (23). Учитывая дуалистическую концепцию роли глютамата (нейромедиаторный эффект малых и нейротоксический эффект больших концентраций), специальный интерес представляют данные о сочетании у Ноопепта глютамат-позитивного действия (антагонизм с амнестическим эффектом МК-801 и кетамина) и глютамат-негативного (антагонизм в отношении нейротоксического действия высоких концентраций глютамата). Если первый эффект может участвовать в реализации ноотропной активности Ноопепта, второй, наряду с антиоксидантным, противовоспалительным, антитромботическим эффектами, может лежать в основе нейропротективного действия препарата, продемонстрированного на ряде моделей в целом организме и моделях нейрональных культур (21). Сохранение активности и специфическая биодоступность для мозга при введении Ноопепта внутрь, составляющие принципиальное отличие этого дипептида от пептидов более сложной структуры, послужили основанием для разработки пероральной лекарственной формы препарата (таблетки по 5 и 10 мг). К настоящему времени завершена 2а фаза клинических испытаний Ноопепта в качестве средства коррекции когнитивных нарушений церебро-васкулярного и травматического генеза, подтвердившая результаты предклинического изучения препарата. В случае положительных результатов II б фазы клинических испытаний на большой группе аналогичных больных представляется целесообразным расширить показания к применению препарата, включив в них начальные и умеренные фазы болезни Альцгеймера, а в дальнейшем - и негативную симптоматику шизофрении.

Поскольку снижение активности холинергической и глютаматергической систем имеет место и при болезни Альцгеймера, и при шизофрении, особый интерес представляют данные о наличии холино- и глютамат-позитивного действия и у Дилепта, являющегося пептидомиметиком нейротензина, и у Ноопепта, имитирующего действие фрагмента вазопрессина. В пользу перспективности развиваемого нами направления свидетельствуют недавние сообщения о том, что при обоих этих заболеваниях имеет место дефицит обоих эндогеннных пептидов: и вазопрессина, и нейротензина. (24.25). В целом, приведенные в работе данные свидетельствуют о наличии ряда общих нейрорегуляторных механизмов, вовлеченных в реализацию эффектов антипсихотиков и ноотропов, и определенной общности мишеней их действия, что позволяет дать утвердительный ответ на вопрос, поставленный в названии статьи. Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 00-04-48624