Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2003 / VII Междисциплинарная конференция по биологической психиатрии «Cтресс и поведение»

Обоняние и болезнь альцгеймера

Одна из важнейших проблем неврологии связана с изучением факторов, вызывающих процесс нейродегенерации. Болезнь Альцгеймера (БА) является характерным примером развития такого патологического процесса в мозге, приводящего к полной потере памяти и деградации личности у людей пожилого возраста. Несмотря на значительные усилия ученых и врачей всего мира, наблюдается стремительный рост числа больных, страдающих этим тяжелым недугом. В настоящее время отсутствуют радикальные средства борьбы с БА, и терапия сводится лишь к симптоматическому лечению. Одной из главных причин сложившейся ситуации является неясный характер этиологии данного заболевания, что особенно справедливо в отношении спорадической его формы, встречающейся в 9 раз чаще, чем наследственная, генетически обусловленная форма. Считается, что ключевым патогенетическим звеном БА является аномальный амилоидогенез, приводящий к отложению белка бета-амилоида в сенильных бляшках и вызывающий гибель нейронов в специфических областях. Анализ литературных данных позволяет представить следующую последовательность событий, приводящих к амилоидогенезу и формированию зрелой бляшки, где главная инициирующая роль принадлежит нарушению афферентных входов к нейронам и утрате синаптических контактов. В ответ наблюдается активация синтеза АРР, который играет роль сигнальной молекулы для привлечения регенерирующих аксонов. Если контакт не возобновляется, то начинается выщепление бета-амилоида, его накопление в синаптической щели, вызывающее дальнейшее нарушение в передаче нервного импульса, что приводит к изоляции нейрона с последующей его деградацией через активацию апоптоза. Показано, что синтез АРР интенсифицируется при различных поражениях головного мозга (Wallace et.al., 1993) и даже может использоваться как ранний маркер мозговых травм. Спецификой болезни Альцгеймера является развитие нейродегенеративного процесса в строго ограниченных структурах мозга, а не диффузно, как это происходит, например, при болезни Дауна, когда из-за трисомии по 21 хромосоме – месте локализации гена АРР, наблюдается высокий уровень бета-амилоида. Анализ афферентных входов в структуры, поражаемые при болезни Альцгеймера, позволяет сделать вывод о том, что общим звеном является принадлежность этих структур к субкортикальным или кортикальным представительствам обонятельной системы. Клинический материал подтверждает, что при БА наблюдается резкое ослабление обоняния и развитие депрессивного состояния, которое купируется приемом антидепрессантов (McCaffrey et.al., 2000). Гистологические исследования выявляют редукцию или полное исчезновение митральных клеток в обонятельных луковицах пациентов, страдающих БА (Loopuijt L.D. and Sebens J.B., 1990). Известно, что в группу риска развития БА входят не только люди, несущие мутированные гены АРР, пресенилинов или АроЕ4, но и работники лако-красочных предприятий, боксеры и люди, перенесшие черепномозговую травму (Roberts, 1994). В экспериментах на животных бульбэктомия используется для вызова депрессивного состояния. Однако показано, что она вызывает усиление синтеза АРР. Само семейство АРР и АРРL (подобных) белков широко представлено в обонятельной системе.

В наших исследованиях мы проверили гипотезу о включении нарушений в обонятельной системе в индукцию нейродегенеративного процесса альцгеймеровского типа, исследуя последствия бульбэктомии. Через 4-6 недель после операции животные демонстрировали потерю пространственной памяти, тестируемую в водном лабиринте Морриса. Морфо-функциональные исследования выявили развитие нейродегенеративного процесса в темпоральной коре, гиппокампе и дорзальном ядре шва. Наблюдалось увеличение процента нейронов с явлениями пикноза, цитолиза и кариолизаса. В экстрактах коры и гиппокампа с помощью электрофоретического и хроматографического анализов был обнаружен белок, сходный с бета-амилоидом. Иммуногистохимическое исследование с использованием двойной метки выявило в коре и гиппокампе бульбэктомированных животных образования, взаимодействующие с моноклональными антителами к бета-амилоиду. В некоторых случаях они одновременно окрашивались и специфическим флуоресцентным красителем тиофлавином S. Отсутствие зрелых бляшек, по-видимому, связано со спецификой первичной структуры мышиного бета-амилоида. В настоящее время увеличивается число исследований, показывающих, что наибольшей нейротоксичностью обладает растворимый амилоид и его незрелые фибриллы. Именно они, а не зрелые бляшки активируют микроглию. У трансгенных мышей с гиперпродукцией мутированного АРР человека потеря памяти происходит до формирования зрелых амилоидных бляшек (Hsia et.al, 1999). С помощью поликлональных антител к холинацетилтрансферазе у бульбэктомированных мышей нами было также обнаружено снижение плотности ацетилхолинсинтезирующих нейронов в базальных структурах переднего мозга. А как известно, гибель этих нейронов в ядре Мейнерта является одним из ведущих признаков БА. Таким образом, ольфакторная бульбэктомия индуцирует развитие нейродегенеративного процесса у мышей, который по своим поведенческим, морфологическим и биохимическим признакам, сходен с проявлениями БА у человека. По-видимому, повреждение периферической обонятельной системы, прежде всего обонятельных луковиц, может запускать механизмы, участвующие в генезе БА. Работа поддержана программой Президиума РАН «Фундаментальные науки – медицине», программой «Университеты России» (УР 11.01.006) и грантом РГНФ 01-06-0022а.