Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2003 / VΙΙ Российская онкологическая конференция

Современные возможности лекарственной терапии рака яичника

В современном лечении распространенного рака яичника основополагающим является циторедуктивная хирургия в комбинации с химиотерапией. На протяжении четырех десятилетий цитотоксическая терапия рака яичника претерпела значительные изменения. Многочисленные рандомизированные клинические исследования и их мета-анализ направлены на определение «стандартов» терапии рака яичника с учетом общей выживаемости больных и выживаемости без прогрессирования, а также токсичности режимов химиотерапии.

 

Платиносодержащая химиотерапия. Основанием для замены неплатиновой химиотерапии на комбинированную платиновую химиотерапию послужили результаты рандомизированных исследований, проводившихся в 1970-80-х годах. Так как их заключения нередко были разноречивы из-за малого числа наблюдений, в конце 1990-х-начале 2000-х годов были проведены систематические обзоры и метаанализ (1, 2, 3), которые позволили придти к следующим выводам:

 

Платиносодержащие комбинированные режимы эффективнее аналогичных режимов без платины (относительный риск 0,88).

Комбинированная платиновая химиотерапия несколько более эффективна, чем монотерапия платиной (относительный риск 0,91).

Нет различий в эффективности между цисплатином и карбоплатином (относительный риск 1,02).

Циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин (САР) эффективнее, чем циклофосфамид, цисплатин по результатам выживаемости на 5% (р=0,02), но с более выраженным токсическим эффектом.

Интенсификация дозы системной платиновой химиотерапии не имела дополнительного положительного эффекта.

Все эти результаты уже в 1980-1990-е годы позволили рекомендовать циклофосфамид 600-1000 мг/м2 + цисплатин 75-100 мг/2 как стандартную терапию, и дальнейшие исследования сопоставлять с данным контролем. Интересным является тот факт, что результаты длительного прослеживания 529 больных, получавших рандомизированно три режима САР, СР, Р, не выявили существенных различий между ними (медиана выживаемости соответственно 23, 20, 19 мес.) (GIOGO) (4). Опубликованные в 1998 г. данные ICON2 (5) по сравнительному изучению эффективности САР и карбоплатина (Cb) в монорежиме среди 1526 больных раком яичника также не обнаружили статистически значимых различий (медиана выживаемости в обеих группах 33 мес., относительный риск 1,00). Представленные последние сведения об отсутствии преимуществ комбинированной платиновой химиотерапии и включения антрациклинового антибиотика привели к изменению в некоторых странах стандартной платиновой химиотерапии СР и ССb на монотерапию карбоплатином AUC 5-7.

 

Таксаносодержащая химиотерапия. Сообщения в конце 1980-х годов об эффективности паклитаксела при рецидивах рака яичника в 16-37% случаев послужили основанием для проведения серии рандомизированных исследований по использованию паклитаксела в химиотерапии 1-ой линии. Первое из них GOG 111 (6) продемонстрировало значительное увеличение медианы без прогрессирования (+5 мес.) и медианы выживаемости (+14 мес.) у больных раком яичника субоптимальных III, IV стадий после 6 циклов паклитаксела 135 мг/м2/24 ч + цисплатин 75 мг/2 по сравнению с 6 циклами циклофосфамид 600 мг/м2+ цисплатин 75 мг/м2, а также увеличение общей 5-летней выживаемости (соответственно 27% и 16%). Последующее Европейско-Канадское исследование (OV-10) (7) также подтвердило преимущество таксаносодержащего режима (увеличение медианы без прогрессирования + 4 мес., медианы выживаемости +10 мес.). Отличие дизайна исследования заключалось во включении больных с более ранней стадией (IIB-IV) и режиме введения паклитаксела (175 мг/м2/3 ч).

 

Три рандомизированных исследования GOG 158, AGO, Dutch (8, 9, 10) были направлены на изучение возможности замены в таксаносодержащей терапии цисплатина на карбоплатин. По результатам данных исследований оптимальным в дальнейшем рассматривается стандартный режим: паклитаксел 175 мг/м2/3 ч + карбоплатин AUC 5-6. Два исследования GOG 132 (11) и ICON 3 (12) не установили существенных преимуществ таксаносодержащей химиотерапии по сравнению с нетаксановой платиновой химиотерапией в комбинированном и монорежимах (СAP и Cb). До настоящего времени продолжаются дебаты по обсуждению результатов наиболее крупномасштабного из этих исследований ICON 3. Тем не менее, учитывая, что на сегодня ни один из режимов не показал более высоких результатов, чем паклитаксел+карбоплатин, данный режим принят в международных рандомизированных исследованиях как контроль для сравнения с предлагаемыми новыми режимами индукционной химиотерапии рака яичника. Так в протоколе SCOTROC режим паклитаксел/карбоплатин сопоставлялся с режимом, в котором паклитаксел был заменен таксаном второго поколения - доцетакселом. Хотя было зафиксировано различие в токсичности между двумя режимами, различий по показателям выживаемости без прогрессирования выявлено не было. Режим паклитаксел/карбоплатин ассоциировался с большим числом нейропатий, а доцетаксел/карбоплатин оказался более миелосупрессивным (13).

 

Перспективы лекарственной терапии. Несмотря на высокий общий ответ на современную химиотерапию (75%) с достижением полных клинических ремиссий почти у 50% больных распространенным раком яичника после 6 циклов стандартной химиотерапии, медиана без прогрессирования сохраняется не более 2 лет даже у пациенток с оптимальной III стадией заболевания (нет опухолевого узла >1 см после первичной циторедуктивной операции), а медиана выживаемости у больных с субоптимальным распространением опухолевого процесса обычно не превышает 3 лет. Для пациенток с оптимальной III стадией заболевания медиана выживаемости достигает 48-52 мес. В то время как рак яичника можно рассматривать как хроническое заболевание, процент больных, переживающих 5-летний рубеж, два в течение двух последних десятилетий неуклонно растет (с 30% до 40-50%), но остается низким (20%-25%) для больных с распространенными стадиями заболевания.

 

Новые режимы химиотерапии. Исследования в рамках II фазы продемонстрировали активность таких препаратов как топотекан, липосомальный доксорубицин, гемцитабин у больных с рецидивами после платиносодержащей химиотерапии

 

Поддерживающая химиотерапия. Как уже было отмечено, по крайней мере, у 50% пациенток, даже достигших полных клинических ремиссий после 6 циклов химиотерапии, в дальнейшем развивается рецидив заболевания. Три клинических исследования направлены на изучение значения поддерживающей терапии (пролонгирование циклов химиотерапии в виде монотерапии паклитакселом или топотеканом после стандартных 6 циклов паклитаксел/карбоплатин) для профилактики или отсрочки рецидива заболевания. Сопоставление 12 с 3 циклами поддерживающей терапии паклитакселом 175 мг/м2/3 ч каждые 4 нед. продемонстрировало увеличение медианы без прогрессирования на 7 мес. (28 мес. vs 21 мес.) при незначительных различиях в токсичности, но при отсутствии различий в общей выживаемости между двумя режимами (16). Возможно, в итальянском исследовании, в котором паклитаксел назначался еженедельно в расчете на его антиангиогенный эффект, будут получены более обнадеживающие результаты.

 

Интенсификация дозы стандартной химиотерапии. Несмотря на отсутствие подтверждения факта увеличения выживаемости при введении двойной стандартной дозы цисплатина в предшествующих исследованиях в настоящее время продолжается изучение высокодозной системной химиотерапии в сочетании и без гематологической поддержки, а также значение интраперитонеальной химиотерапии

 

Одним из лимитирующих факторов в успешном проведении химиотерапии является развитие лекарственной резистентности. Классически множественная лекарственная резистентность (MDR) связана с повышенной экспрессией MDR1 гена и его протеинового продукта Р-гликопротеина. Недавно были опубликованы результаты исследовании I-II фазы потенциального ингибитора MDR валсподара (PSC833) в комбинации с паклитакселом или с цисплатином + доксорубицином. Выявленная лимитирующая клиническая активность такой терапии не остановила проведение дальнейших рандомизированных исследований, рассматривающих данную стратегию эффективной для рака яичника (17, 18).

 

Новые цитотоксические препараты. Так как платиновые препараты и таксаны являются наиболее активными агентами в химиотерапии рака яичника, изучение лекарственной терапии сфокусировано вокруг платиновых соединений и новых ингибиторов тубулина. Оксалиплатин в первых клинических исследованиях продемонстрировал некоторую активность при платино- и таксанорезистентных рецидивах рака яичника (19). ZD0473 – препарат из новой генерации платиновых соединений, который изучается в химиотерапии 2-й линии. BMS247550 – индуктор полимеризации тубулина продемонстрировал предклиническую активность на таксанорезистентных опухолевых моделях.

 

Гормонотерапия. Клинический интерес к гормонотерапии рака яичника был стимулирован выявлением эстрогенных и андрогенных рецепторов. Эффективность прогестинов и антиэстрогенов оказалась относительно низкой (5-15%).Такой же результат был отмечен для агонистов рилизинг-гормонов. В большом клиническом исследовании, включавшем более 100 больных раком яичника, половина из которых помимо комбинированной химиотерапии цисплатин+доксорубицин получала тамоксифен, не было отмечено различий в общей выживаемости и времени без прогрессирования процесса (20). Тем не менее, несмотря на скромные результаты антиэстрогенов данный вид терапии (тамоксифен 20мг 2 раза в день) может быть рекомендован больным с химиорезистентными формами рака яичника.

 

Биотерапия. Результаты предклинических исследований дают основания для проведения рандомизированных исследований I, II, III фаз по клиническому использованию у больных раком яичника различных биологических агентов: интерферона α, γ, IL2+LAK, моноклональных антител к CA-125 (Оварекс и др.), моноклональных антител к сосудисто-эндотелиальному фактору роста VEGF (Бевацизумаб), к HER-2/neu (Трастузумаб).

 

Перспективным представляется и комбинированное применение химиотерапии с биотерапией.