Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2003 / VΙΙ Российская онкологическая конференция

Нужна ли биопсия сигнальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы

Благодаря маммографическому скринингу резко возрастает число больных раком молочной железы (РМЖ) с непораженными метастазами лимфоузлами, у которых "классическое" удаление всех уровней лимфоузлов является избыточной калечащей процедурой. В этих условиях и сформировалась методология биопсии сигнальных (sentinel) лимфатических узлов.

 

В последние годы появилось ряд методик более точного дооперационного определения состояния регионарных лимфатических узлов: прямая и непрямая лимфосцинтиграфия, цветная лимфоэхография, позитронно-эмиссионная томография (PET). Однако все эти методики характеризует высокая частота (до 30%) ложноотрицательных заключений в отношении метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

 

Биопсия сигнальных лимфоузлов разрабатывается с целью определения состояния подмышечных лимфоузлов без удаления большей части клетчатки подмышечной области. Сигнальный лимфоузел определяется как первый лимфоузел на пути лимфооттока. Отсутствие метастазов в сигнальных лимфоузлах теоретически свидетельствует о нормальном статусе остальных лимфоузлов регионального коллектора, исключая необходимость выполнять полную подмышечно-подключичную лимфаденэктомию. С момента появления органосохраняющих операций биопсия сигнальных лимфоузлов при раке молочной железы - второе наиболее значимое достижение в хирургическом лечении. Появление этой методики привело к уменьшению частоты осложнений, которые нередко возникают после подмышечно-подключичной лимфаденэктомии, сокращению времени госпитализации и стоимости лечения, более точному определению показаний к назначению адъювантной терапии.

 

Методика биопсии сигнальных лимфоузлов развивалась быстро, поэтому в настоящее время существует большое разнообразие в технике её выполнения, но нет стандартов. Существует многочисленные спорные вопросы относительно оптимального метода идентификации сигнальных лимфоузлов, обнаружения микрометастазов и ограничения выполнения полной подмышечно-подключичной лимфаденэктомии.

 

Таким образом, биопсия сигнальных лимфоузлов все ещё остается экспериментальным методом и не вводится в широкую клиническую практику в большинстве институтов. В то же время растущие требования пациентов выполнять менее инвазивные процедуры побуждает иногда принять биопсию сигнальных лимфоузлов без последующей подмышечно-подключичной лимфаденэктомии как стандарт. В этой связи последовательность метода и отбор пациентов для выполнения биопсии приобретает большое значение.

 

Сигнальные лимфоузлы могут быть обнаружены с помощью синего контраста или радиоизотопа, или при использовании комбинации «краситель + изотоп». Продолжаются споры о том, какой метод является лучшим. На большом материале Cox сообщает, что синий краситель помогает обнаружить сигнальные лимфоузлы у 80% пациентов, а радиоизотоп – у 89% пациентов. Комбинация красителя и изотопов повышает частоту обнаружения сигнальных лимфоузлов до 96%.

 

Cody обнаруживал сигнальные лимфоузлы контрастно-визуальным методом у 81% пациентов, изотоп-ассоциированным методом – у 87%, при комбинации методов – у 95%. В многоцентровом исследовании Японского Общества Рака молочной железы сигнальные лимфоузлы были успешно определены у 94% пациентов при использовании комбинированного способа и только у 74% пациентов при контрастно-визуальном методе. Подобные результаты сообщаются в обзоре Cody и в мета-анализе Miltenburg, где показана высокая частота обнаружения сигнальных лимфоузлов при комбинированной методике.

 

Рандомизированные клинические исследования были проведены для сравнения результатов комбинированного и контрастно-визуального методов. Morrow не обнаружил достоверных различий между этими методами в частоте обнаружения сигнальных лимфоузлов (88% и 86% соответственно) и во времени, необходимом на выполнение процедуры (8,2 мин. и 9,6 мин. соответственно). Наиболее важным фактором, предсказывающим успех идентификации сигнальных лимфоузлов, было число выполненных биопсий хирургом. Тем не менее, их вывод об отсутствии преимуществ комбинированной методике остаётся спорным. Данные о частоте обнаружения сигнальных лимфоузлов с помощью комбинированного метода в этом исследовании были относительно низкими по сравнению с другими исследованиями.

 

Применение радиоизотопов, кроме того, может иногда приводить к меньшему размеру разреза и меньшей по объёму диссекции. В настоящее время большинство исследователей полагают, что контрастно-визуальный и изотоп-ассоциированный методы дополняют друг друга, и обнаружение сигнальных лимфоузлов является более успешным при комбинации этих методов.

 

Для биопсии сигнальных лимфоузлов было протестировано большинство красителей. Синий изосульфан доступен в США, тогда как в Европе широко используется запатентованный сине-фиолетовый контраст. Синий изосульфан представляет собой моно натриевую соль 2,5-дисульфонат трифенилметан, тогда как запатентованный сине-фиолетовый контраст - это трифенилметан, похожий по структуре на синий изосульфан. Биохимически оба агента похожи друг на друга, при этом различий в способности определять сигнальные лимфоузлы не обнаружено.

 

В ряде исследований применялись и другие красители, включая метиленовый синий, зелёный индоцианин и индигокармин. Однако при использовании метиленового синего может возникать жировой некроз, поэтому его не следует применять у пациенток, которым планируется органосохраняющая операция. По-видимому, до получения результатов соответствующих клинических исследований по сравнительному изучению этих красителей хирурги могут использовать любой из указанных контрастов.

 

Вопрос об оптимальном размере частиц изотопов для биопсии сигнальных лимфоузлов остаётся дискуссионным. Одним из наибольших потенциальных препятствий является то, что малые по размеру частицы могут пройти сквозь сигнальные лимфоузлы и пометить последующие лимфоузлы. Частицы размерами от 3 до 30 нм считаются эффективными для лимфосцинтиграфии, но идеальный радиоизотоп для биопсии сигнальных лимфоузлов, безусловно, отличается от изотопов, оптимизированных для визуализации всех лимфоузлов при сцинтиграфии. При большом размере частиц появление изотопа в несигнальных лимфоузлах встречается редко, с другой стороны происходит низкий лимфоотток изотопа от места инъекции.

 

Использование средних по размеру частиц изотопа (от 200 до 1000 нм) предпочтительно, так как при этом достигается относительно высокая частота идентификации сигнальных лимфоузлов, и только один или два сигнальных лимфоузла могут быть обнаружены даже на следующие сутки после инъекции радиоизотопа. Этот подход при выполнении биопсии сигнальных лимфоузлов позволяет избежать необоснованного удаления несигнальных лимфоузлов.

 

Радиоизотоп по лимфопутям попадает и концентрируется в сигнальных лимфоузлах, создавая "горячее пятно" по отношению к окружающим тканям. Время инъекции не является критическим, однако оно должно быть адекватным, для того чтобы радиоизотоп попал в сигнальный лимфоузел. Рациональное временное окно для обнаружения сигнальных лимфоузлов от 2 до 24 ч от момента инъекции радиоизотопа.

 

Доза радиоизотопа варьирует от 7 до 370 MBq. Krag рекомендует признать стандартом активность в 37 MBq, хотя он изначально использовал дозу в 15 MBq. Он предположил, что использование активности 37 MBq (1mCi) обеспечивает легкое обнаружение сигнальных лимфоузлов с помощью γ-щупа. Однако и при дозе в 11 MBq (0,3 mCi) были показаны одинаково эффективные результаты у большинства пациентов при перитуморальном введении изотопа. В других исследованиях сигнальные лимфоузлы были обнаружены при помощи γ-щупа даже через 24 ч после инъекции изотопа 7 MBq (0,2 mCi), меченного 99m Tc коллоида альбумина. Меньшая доза изотопа считается предпочтительной, так как уменьшает влияние большой радиоактивности за счет эффекта засвечивания в месте введения изотопа и избавляет от лишней лучевой нагрузки хирурга и медицинский персонал.

 

Способом введения красителя и/или радиоизотопа при биопсии сигнальных лимфоузлов при раке молочной железы являются внутриопухолевая, околоопухолевая (паренхимальная) или подкожная (внутрикожная, субареолярная) инъекция. Оптимальное место инъекции красителя или изотопа для обнаружения сигнальных лимфоузлов остаётся предметом споров. Так как целью биопсии сигнальных лимфоузлов является определение того первого лимфоузла, который напрямую дренирует отток из опухоли, то есть смысл вводить краситель в саму опухоль. Но при этом существует потенциальная опасность диссеминации опухоли по ходу введения иглы.

 

В большинстве ранних исследований при биопсии сигнальных лимфоузлов при раке молочной железы инъекцию производили в паренхиму непосредственно вокруг опухоли. Однако при этом могут быть технические трудности из-за "эффекта засвечивания" от места перитуморального введения, особенно при локализации опухоли в верхне-наружном квадранте. Следовательно, необходимо изменить место введения с целью уменьшения "эффекта засвечивания" и увеличения частоты обнаружения сигнальных лимфоузлов. Было проведено несколько исследований, в которых краситель или радиоизотоп вводился подкожно или внутрикожно в проекции опухоли или в ткань под ареолой.

 

Идея подкожного или внутрикожного введения базируется на представлении о том, что кожа, покрывающая ткань молочной железы, как и сама ткань, имеет одно эмбриональное происхождение и обладает одним лимфатическим дренированием. Borgstein использовал внутрикожное введение красителя и введение радиоизотопа вокруг опухоли, чтобы продемонстрировать полное соответствие между лимфатическим дренированием ткани молочной железы и покрывающей кожи. Veronesi и Roumen сообщают, что сигнальные лимфоузлы при кожном введении радиоизотопа могут предсказывать статус остальных подмышечных лимфоузлов также, как и при перитуморальном введении. Сходные данные показал Linehan: лимфа из кожной и паренхимальной лимфатической сети попадает в одни сигнальные лимфоузлы у большинства пациенток. В этих исследованиях изотоп-ассоциированный метод сопровождался обнаружением сигнальных лимфоузлов у 78% пациенток при перитуморальном введении и в 97% случаев при внутрикожном введении (p<0.001). Поэтому эти исследователи предположили, что внутрикожное введение улучшает качество биопсии сигнальных лимфоузлов. Тем не менее, существует опасность, что изотоп попадёт не в тот лимфоузел, который дренирует опухоль – региональное несоответствие.

 

Бесспорно, существует сообщение между лимфатическими путями кожи и паренхимы молочной железы, и лимфатических сосудов намного больше на подкожном уровне, чем в ткани молочной железы. Введение радиоизотопа подкожно или субареолярно предполагает увеличение частоты идентификации сигнальных лимфоузлов. Подкожное введение над опухолью или субареолярное введение становится все более популярным способом. Однако остаётся не ясным, всегда ли подкожные, субареолярные, паренхимальные лимфопути имеют отток в одинаковые лимфоузлы.

 

Важно осознать, что внутрикожное введение, вероятно, не способно помочь в обнаружении сигнальных лимфоузлов в парастернальной области. Таким образом, парастернальные сигнальные лимфоузлы могут быть визуализированы после перитуморального введения. В исследовании Roumen при перитуморальном введении парастернальный путь лимфооттока был обнаружен в 9 из 66 (14%) положительных при лимфосцинтиграфии случаев (у двух пациенток внутригрудные лимфоузлы были единственной локализацией).

 

Перитуморальный или подкожный, внутрикожный или субареолярный способы введения могут дополнять друг друга, улучшая качество метода биопсии сигнальных лимфоузлов. Для внутрикожного или субареолярного введения необходима небольшая доза изотопа, что приводит к меньшему лучевому влиянию от места введения на область расположения сигнальных лимфоузлов, т.е. более точной радиолокализации в подмышечной области. Если внутригрудные, межпекторальные лимфоузлы являются целью исследования, перитуморальное введение радиоизотопа в комбинации с внутрикожным периареолярным введением синего контраста может быть методом выбора. Таким образом, перитуморальное введение радиоизотопа улучшает методику обнаружения внутригрудных лимфоузлов. Внутрикожное введение синего красителя эффективно при выявлении подмышечных лимфоузлов. Для определения оптимального способа инъекции синего красителя и радиоизотопа необходимы дальнейшие исследования.

 

Лимфосцинтиграфия также может помочь в установлении лимфатических коллекторов и лимфатических узлов и определении непредсказуемого направления лимфооттока. Этот метод хорошо изучен при меланоме, где он определяет направления лимфатического дренирования и имеет прямое влияние на хирургическое лечение. Однако при раке молочной железы эффективность предоперационной лимфосцинтиграфии остаётся спорной. Основное преимущество лимфосцинтиграфии в том, что она позволяет на дооперационном этапе определять место сигнальных лимфоузлов и уменьшить тем самым объём диссекции. В некоторых исследованиях при помощи лимфосцинтиграфии удалось обнаружить сигнальные лимфоузлы у 75-98% пациентов. В исследовании, выполненном Kollias, сигнальные лимфоузлы были обнаружены у 113 из 116 (97%) пациенток с положительной лимфосцинтиграфией и только у 29 из 53 (55%) больных с безрезультатной лимфосцинтиграфией. Noguchi использовал γ-щуп для обнаружения сигнальных лимфоузлов у всех пациентов с накоплением изотопа при лимфосцинтиграфии. Таким образом, положительная лимфосцинтиграфия является важным фактором, ассоциированным с успешной радиолокализацией сигнальных лимфоузлов во время операции.

 

Однако недавно Burak и McMasters продемонстрировали, что предоперационная лимфосцинтиграфия не предоставляет преимуществ в отношении обнаружения сигнальных лимфоузлов или частоты ложноотрицательных результатов. Используя γ-щуп и контрастное картирование возможно обнаружение аксиллярных сигнальных лимфоузлов, даже если при предоперационной лимфосцинтиграфии они не визуализировались. Эти исследователи полагают, что интраоперационное использование γ-щупа представляет сущность изотопного метода.

 

Сигнальные лимфоузлы в большинстве случаев находятся в подмышечной области, но они также могут находиться в области парастернальных лимфоузлов или в других местах. Клиническое значение биопсии парастернальных сигнальных лимфоузлов остаётся предметом споров. Многие исследователи полагают, что недостаточная визуализация парастернальных лимфоузлов не имеет большого клинического значения, так как диссекция парастернальной клетчатки в основном не выполняется. Другие исследователи полагают, что парастернальные сигнальные лимфоузлы клинически значимы, т.к. они имеют прогностическое значение подобное метастазам в подмышечных лимфоузлах. Метастазы в парастернальных лимфоузлах встречаются в 30-50% случаев у пациенток с поражёнными подмышечными лимфоузлами, и у 7-15% пациентов при отсутствии метастазов в подмышечных лимфоузлах. Эти данные могут иметь большое значение при решении вопроса о выборе адъювантной химиотерапии и назначении облучения парастернальной области. Возрастает интерес к облучению парастернальной области у пациенток с метастазами в подмышечные лимфоузлы, которым была выполнена мастэктомия.

 

Красители не способны помочь в обнаружении сигнальных лимфоузлов за пределами подмышечной области. Noguchi сообщает, что диссекция окрашенных лимфатических сосудов и лимфоузлов в парастернальной области затруднена, так как синий краситель быстро проходит по лимфопутям и не задерживается в парастернальных лимфоузлах на время, необходимое для хирургической эксцизии. Парастернальные лимфоузлы могут быть обнаружены при помощи лимфосцинтиграфии и/или γ-щупа.

 

"Золотым стандартом" в исследовании подмышечных лимфоузлов у больных РМЖ является окраска гематоксилин-эозином срезов с парафинового блока. Однако вероятность обнаружения микрометастазов с помощью общепринятого гистологического исследования довольно низкая. Для предотвращения ложноотрицательного результата возможно выполнение послойных срезов с дополнительным иммуногистохимическим исследованием. Благодаря этой технике при биопсии сигнальных лимфоузлов морфолог более тщательно исследует небольшое число лимфоузлов, которые с большей вероятностью могут содержать метастазы. При иммуногистохимическом исследовании на цитокератин послойных срезов удалённых лимфоузлов, в которых при стандартном гистологическом исследовании не были выявлены метастазы, приблизительно у 20% обнаружено наличие микрометастазов.

 

Giuliano сообщает, что 26 из 68 поражённых сигнальных лимфоузлов имели только микрометастазы, 11 из которых были обнаружены иммуногистохимическим методом, но не гематоксилин-эозиновой окраской. Была чётко продемонстрирована эффективность интенсивного гистологического исследования сигнальных лимфоузлов при раке молочной железы. Присутствие метастазов в аксиллярных лимфоузлах изменилось с 29% (у 134 пациентов, которым была выполнена полная подмышечно-подключичная лимфаденэктомия с последующим традиционным гистологическим исследованием) до 42% (у 162 пациентов с сопоставимой стадией процесса, которым была выполнена биопсия сигнальных лимфоузлов с интенсивным гистологическим исследованием). Таким образом, нет сомнения в том, что увеличение стадии заболевания после интенсивного гистологического исследования приведёт к улучшению результата лечения в подгруппах для каждой стадии (эффект Will Rogers).

 

Точность исследования сигнальных лимфоузлов при использовании "быстрой заморозки" была основным вопросом в нескольких исследованиях. Чувствительность этого метода при исследовании сигнальных лимфоузлов 64-74%. Veronesi сообщил о чувствительности в 64%, при этом ложноотрицательный интраоперационный диагноз составил 17% случаев. В других исследованиях авторы сообщают о частоте ложноотрицательных ответов в 32%, что не позволяет ответ по "быстрой заморозке" считать достаточным для принятия решения о выполнении или невыполнении полной подмышечно-подключичной лимфаденэктомии.

 

Однако сейчас надёжность интраоперационной диагностики улучшилась. В исследовании Viale послойные срезы на замороженном сигнальном лимфоузле производились с интервалом 0,05 мм. Для каждого сигнального лимфоузла один срез окрашивали гематоксилин-эозином, другой исследовали быстрым иммуногистохимическим методом. В результате чувствительность составила 93% и специфичность 100%. На основании этого было сделано заключение о том, что интенсивное интраоперационное исследование сигнальных лимфоузлов может давать результаты, адекватные плановому гистологическому исследованию.

 

Клиническое значение микрометастазов остается спорным вопросом. Исследования показали, что 38-67% больных РМЖ с метастатическими сигнальными лимфоузлами не имеют метастазов в несигнальных лимфоузлах. Эти результаты не только подтверждают концепцию сигнальных лимфоузлов, но и обосновывают в известной степени отказ от выполнения у таких пациентов подмышечно-подключичной лимфаденэктомии. Некоторые исследователи находят факторы, способные предсказывать низкий риск наличия метастазов в несигнальных лимфоузлах у пациенток с метастатическими сигнальными лимфоузлами. Они обнаружили, что опухолевые клетки вряд ли присутствуют в несигнальных лимфоузлах, если опухоль имеет минимальные размеры и микрометастазы в сигнальных лимфоузлах. Таким образом, объем хирургического вмешательства у пациенток с опухолями T1 и наличием микрометастазов в сигнальных лимфоузлах ограничится биопсией сигнальных лимфоузлов. В настоящее время некоторые хирурги, основываясь на собственном опыте биопсии сигнальных лимфоузлов, уже отказались от рутинного выполнения подмышечно-подключичной лимфаденэктомии у больных с T1-2N0 при отсутствии метастазов в сигнальных лимфоузлах. Частота последующего регионарного рецидива должна быть схожей с таковой после обычной подмышечно-подключичной лимфаденэктомии (менее одного процента), однако таких данных еще не было опубликовано. На практике от выполнения подмышечно-подключичной лимфаденэктомии можно воздержаться при небольших размерах опухоли (T1) и отсутствии метастазов в сигнальных лимфоузлах. Решение об отказе от подмышечно-подключичной лимфаденэктомии у пациентов при T2 опухолях и отсутствии метастазов в сигнальных лимфоузлах могут принимать только опытные хирурги при наличии высококвалифицированного патоморфолога, выполняющего интенсивное гистологическое исследование сигнальных лимфоузлов. Поэтому до получения результатов соответствующих рандомизированных исследований в большинстве институтов при опухолях T2 после биопсии сигнальных лимфоузлов рекомендуется выполнять подмышечно-подключичную лимфаденэктомию.

 

Выводы

 

Хотя опытные хирурги могут успешно определять сигнальные лимфоузлы, используя контрастно-визуальный метод или изотоп-ассоциированный методы, их сочетание увеличивает частоту идентификации.

Использование средних по размеру частиц (от 200 до 1000 нм) предпочтительно, т.к. частота идентификации сигнальных лимфоузлов относительно выше. При этом только один или два сигнальных лимфоузла могут быть определены даже на следующей день после инъекции изотопа.

Небольшие дозы изотопа (0,2–0,3 mCi) более эффективны, так как редуцируется эффект "засвечивания" при высоком уровне радиоактивности в месте первичной опухоли.

Подкожный или субареолярный способы введения красителя более привлекательны с практической точки зрения, однако, в настоящее время нет достаточных доказательств того, что подкожное введение всегда отражает отток лимфы от опухоли. Перитуморальное или подкожное, внутрикожное или субареолярное введение препарата могут дополнять друг друга, увеличивая тем самым успех биопсии. При поиске парастернальных лимфоузлов предпочтительно перитуморальное введение изотопа.

Предоперационная лимфосцинтиграфия предоставляет ценную информацию об анатомической локализации сигнального лимфоузла, а в редких случаях указывает на лимфодренирование в другие лимфатические коллекторы, например в парастернальные лимфоузлы.

Определение сигнальных лимфоузлов в парастернальной области остаётся спорным вопросом, и необходимы дальнейшие исследования для оценки их роли. Хирургам, которые исследуют биопсию парастернальных сигнальных лимфоузлов, рекомендуется выполнять удаление парастернальных лимфоузлов.

Для повышения шансов обнаружения микрометастазов в сигнальных лимфоузлах желательно исследовать послойные срезы как с окраской гематоксилин-эозином, так и иммуногистохимическим методом. Для достижения согласия в области методологии гистологического исследования сигнальных лимфоузлов необходимы дальнейшие соответствующие исследования.

В перспективе от выполнения подмышечно-подключичной лимфаденэтомии можно будет отказаться у пациенток с Т1 опухолями при подтвержденном отсутствии метастазов в сигнальных лимфоузлах. Однако необходимы проспективные рандомизированные исследования с оценкой безрецидивной и общей выживаемости для того, чтобы биопсия сигнальных лимфоузлов могла заменить обычную подмышечно-подключичную лимфаденэктомию, особенно у больных с Т2 опухолями