Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2003 / VΙΙΙ Российский онкологический конгресс

Возможности предоперационной гормонотерапии рака молочной железы

Хотя неоадъювантное системное лечение рака молочной железы (РМЖ) имеет уже 15-летнюю историю, оно пока не вошло в стандарт лечения этих опухолей. Достаточно сказать, что в мире опубликованы результаты лишь 6 рандомизированных исследований по неоадъювантной химиотерапии и 4 рандомизированных исследования по неоадъювантной гормонотерапии (в том числе два с участием НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова). Многие врачи, опираясь на “персональный опыт” полагают, что неоадъювантная химиотерапия эффективнее и безопаснее гормонотерапии, т.к. позволяет в относительно короткие сроки (9-12 недель) добиться заметного регресса опухоли для выполнения хирургического этапа (от мастэктомии до органосохраняющей операции в зависимости от остаточного размера опухоли).

 

В последние годы в связи с большим вниманием к органосохраняющим методам хирургического вмешательства, а также из-за накопления дополнительных данных о механизмах эстрогенозависимости РМЖ и гормонального канцерогенеза (Семиглазов В.Ф., 1997; Берштейн Л.М., 2000), все чаще делаются попытки проведения неоадъювантной гормонотерапии рака молочной железы, прежде всего, на основе применения антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы. Неоадъювантная терапия рассматривается, прежде всего, как уникальная модель тестирования активности нового терапевтического подхода или как способ определения потенциального значения биологических факторов в оценке дальнейшего клинического течения и исхода заболевания. В этих случаях больные РМЖ получают лечение de novo; результаты оцениваются быстро и вся перечисленная информация получается на относительно небольшом числе пациентов и в кратчайшие сроки, исчисляемыми месяцами, а не годами (как при проведении адъювантной терапии).

 

К преимуществам неоадъювантного лекарственного лечения относят следующие моменты: воздействие на микрометастазы; уменьшение массы опухоли и уменьшение объема выполнения оперативного этапа (до функционально выгодных и органосохраняющих вариантов); определение индивидуальной чувствительности опухоли к использованным противоопухолевым агентам (Борисов В.И., 1998). Клиническая регрессия опухоли коррелирует со степенью терапевтического патоморфоза в опухолях и является важным прогностическим фактором, отражающим чувствительность опухоли к проводимой терапии (Machiavelly M.R., 1998; Eltachir A., 1998; Ellis P., 1998). Важность данного факта состоит в том, что позволяет в случаях резистентности опухоли определить оптимальный подход в назначении адъювантного лечения. Эффективность предоперационной терапии может служить одним из критериев прогноза при местно-распространенном РМЖ. При выраженном клиническом эффекте рецидивы и метастазы возникают реже и сроки их появления удлиняются.

 

В ранних исследованиях для эндокринной терапии отбирались больные с большими первичными опухолями или больные, у которых выполнение операции было невозможным из-за тяжелой сопутствующей патологии (Mauriac L., et al., 2002). Несмотря на это, ретроспективный анализ первых 81 пациентов (женщины пременопаузального возраста подверглись овариэктомии или получали агонисты лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГ-РГ) и женщины постменопаузального возраста принимали тамоксифен или ингибиторы ароматазы, аминоглютетимид или 4-гидроксиандростендион) показал, что терапии редко поддавались опухоли с низким уровнем ЭР (<20 фмоль/мг белка) (Miller W.R., et al., 1999). В этом плане интересными могут оказаться работы по индукционной терапии пожилых пациенток (Pujol P., et al., 2000). Впервые такое рандомизированное исследование было проведено в начале 80-х гг. (Cheung K.L., et al., 2000). В него были включены 116 пациенток в возрасте 70 лет и старше. В первой группе больные принимали тамоксифен, во второй пациенткам выполнялось хирургическое лечение. Исследователями было показано отсутствие значимых различий во времени до прогрессирования и выживаемости в этих двух группах; не получено также значимых различий в отношении риска развития местного рецидива и отдаленных метастазов.

 

В аналогичном исследовании, проведенном Robertson et al. в 1989 г. (у 135 женщин в возраст старше 70 лет), также продемонстрировано отсутствие достоверных различий в выживаемости (уровень смертности от метастатических проявлений РМЖ составил 11% в группе тамоксифена и 15% - в группе с мастэктомией).

 

В большое исследование, проведенное в Великобритании по программе CRC (Cancer Research Compaign), вошли 380 женщин в возрасте старше 70 лет, которые были рандомизированы в две группы. В одной производилось оптимального объема хирургическое вмешательство, в другой пациентки принимали тамоксифен в ежедневной дозе 40мг. При медиане наблюдения 34 мес. не отмечено значимых различий в общей выживаемости и качестве жизни больных этих двух групп, однако на фоне приема тамоксифена зарегистрирован более высокий уровень местных рецидивов (23% против 8%) (Bates T., et al., 1991). Из представленных данных видно, что показатели безрецидивной выживаемости как минимум на 15% ниже в группе больных, принимавших тамоксифен (без хирургического вмешательства на молочной железе, т.е. без удаления первичной опухоли). В этом и заключается ошибочность дизайна этих пионерских исследований, т.к. в них гормонотерапия тамоксифеном рассматривалась в качестве альтернативы местному (хирургическому + лучевому) лечению, а не как дополнительное (адъювантное или неоадъювантное) системное воздействие. Анализ этих испытаний показал бесперспективность этого лечебного подхода даже у больных преклонного возраста. Хирургическое удаление опухоли остается основным компонентом лечебной программы при РМЖ и привносит основной вклад в излечение этого заболевания. Однако хирургическое лечение также не гарантирует излечения из-за скрытой системности заболевания и нуждается в дополнительных системных воздействиях: химиотерапии и/или гормонотерапии.

 

В ряде рандомизированных клинических исследований показано, что ингибиторы ароматазы третьего поколения (аримидекс, фемара) оказались более эффективными, чем антиэстрогены (тамоксифен) в первой линии терапии метастатических форм рака молочной железы у постменопаузальных больных с опухолями, содержащими рецепторы к эстрогенам или прогестерону (ЭР+/ПР+). Предварительные испытания II фазы эффективности ингибиторов ароматазы третьего поколения у постменопаузальных больных с высоким содержанием рецепторов эстрогенов (ЭР+) показали, что применение этих препаратов может вызывать уменьшение размера первичной опухоли. У пожилых больных РМЖ с сопутствующими заболеваниями применение относительно нетоксичной хорошо переносимой гормональной терапии до операции может способствовать более частому выполнению относительно ограниченных органосохраняющих операций вместо ранее планируемых расширенных радикальных вмешательств.

 

В исследовании, проведенном в Шотландии (Dixon J.M., et al., 2001), сравнивались три группы пациенток, получавших в качестве неоадъювантной гормонотерапии тамоксифен 20 мг ежедневно 3 мес. (65 больных), летрозол (фемару) по 2,5 мг или 10 мг ежедневно также 3 мес. (24 больных) и анастрозол (аримидекс) по 1 мг или 10 мг 3 мес. (17 больных). Все больные были в постменопаузальном возрасте, имели крупные операбельные опухоли и высокое содержание рецепторов эстрогенов (выше 20 фмоль/мг белка). Через З мес. неоадъювантной гормонотерапии в группе «тамоксифен» у 38 больных оказалось возможным выполнить органосохраняющее лечение, в группе «летрозол» - у всех больных и в группе «анастрозол» - у 16 больных.

 

В целом в клинических исследованиях, проведенных в Шотландии, общий объективный ответ наблюдался у 92% больных с РЭ+ опухолями, имевших местно-распространенный РМЖ и леченных летрозолом на протяжении 3 мес. до операции. Эти пилотные исследования инициировали последующие рандомизированные клинические испытания эффективности дооперационного лечения ингибиторами ароматазы (летрозол, анастрозол) в сравнении с антиэстрогенами (тамоксифен) у постменопаузальных больных РМЖ с РЭ+/ПР+ опухолями.

 

В продолжающемся исследовании, названном IMPACT (IL34: Immediate Preoperative Arimidex Сompared to Tamoxifen) сравнивается анастрозол (1 мг/сут.) против тамоксифена (20 мг/сут.) и против комбинации анастрозол + тамоксифен. Промежуточные результаты проекта IMPACT были доложены в 2003 г. на Ежегодной конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио (США). Вопреки ожиданиям не было обнаружено достоверных отличий частоты объективных ответов опухоли при сравнении анастрозола с тамоксифеном и их комбинацией (анастрозол + тамоксифен). Этот вывод, по признанию исполнителей проекта, нельзя назвать окончательным, так как частота органосохраняющих операций в группе больных, получавших аримидекс, оказалась достоверно выше (в 1,5 раза), чем среди больных, леченных в предоперационном периоде тамоксифеном.

 

В НИИ онкологии с 1997 по 2004 гг. были проведены 4 рандомизированных исследования неоадъювантной эндокринотерапии РМЖ. Первое из них выполнено в рамках Международного многоцентрового протокола 024 “Неоадъювантная гормонотерапия летрозолом против тамоксифена у женщин с РМЖ с ЭР+/ПР+ в постменопаузе” (спонсор – компания “Новартис”, Швейцария). Второе клиническое испытание по характеру рандомизации и используемым препаратам походило на Международный адъювантный проект АТАС (Аримидекс (А) против тамоксифена (Т) против комбинации (А+Т) в неоадъювантной эндокринотерапии постменопаузальных больных РМЖ с ЭР+ опухолями) только со значительно меньшим числом включенных пациентов. Третье исследование “Экземестан против тамоксифена в предоперационной гормонотерапии постменопузальных женщин с ЭР+ РМЖ” продолжается. Наиболее оригинальным следует считать четвертое клиническое испытание, получившее широкое международное признание “Сравнение эффективности неоадъювантной химиотерапии (Доксорубицин + Таксол) с эндокринотерапией ингибиторами ароматазы (Аримидекс или Экземестан) у постменопаузальных больных РМЖ ЭР+/ПР+”.

 

Результаты исследования 024, включавшего 377 больных ЭР+ показали, что частота клинических ответов значительно выше при лечении летрозолом, в сравнении с тамоксифеном(55% против 36%; р<0,001). Пациентам, получавшим летрозол, значительно чаще, чем в группе “тамоксифена”, выполнялись органосохраняющие операции, (45% против 35%; р=0,022). Медиана времени до появления ответа равнялась 66 дням в группе “летрозол” и 70 дням в группе “тамоксифен”.

 

Представлены результаты клинического испытания аримидекса в сравнении с тамоксифеном и комбинированной гормонотерапией (Аримидекс + Тамоксифен). Выявлено статистически значимое преимущество аримидекса над тамоксифеном и комбинацией этих препаратов.

 

Из имеющихся публикаций известно, что с помощью неоадъювантной химиотерапии (включающей антрациклины, таксаны) можно получить высокую частоту (до 75%) объективных ответов опухоли. Однако специального изучения эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных с положительными гормональными рецепторами (ЭР+ и/или ПР+) не проводилось. Не было также сравнительного изучения неоадъювантной химиотерапии и эндокринотерапии у постменопаузальных больных РМЖ с рецептороположительными опухолями. Оксфордский общий обзор и мета-анализ нескольких десятков рандомизированных испытаний показал, что эффективность адъювантной химиотерапии заметно снижается с возрастом и, особенно, в постменопаузе. Нами проведено рандомизированное исследование результатов применения неоадъювантной химиотерапии по схеме АТ (доксорубицин 60 мг/м² + таксол 200 мг/м², в/в, каждые 3 недели, 4 цикла) у 146 постменопаузальных больных с ЭР+ и/или ПР+ опухолями. Оказалось, что именно у этой группы больных возможности современной неоадъювантной химиотерапии ограничены и заметно уступают гормонотерапии из-за побочных токсических эффектов (табл. 2). Если учесть токсические эффекты химиотерапии (частота лейко-тромбопении III-IV ст. - 47%, нейтропении - 43%, кардиотоксичности - 13%), нарастающие у женщин в постменопаузе, то преимущества неоадъювантной гормонотерапии при ЭР+/ПР+ опухолях становятся еще более очевидными.

 

Частота местных рецидивов оказалась схожей (1,7% в группе больных, получавших химиотерапию по схеме АТ, и 1,7% - в группе больных, получавших эндокринотерапию ингибиторами ароматазы); медиана наблюдения составила 34 мес. Таким образом, предоперационная гормонотерапия ингибиторами ароматазы является альтернативой химиотерапии у постменопаузальных больных с рецептороположительным (ЭР+/ПР+) РМЖ.