12 мая 2014

Особенности антиоксидантной системы в патогенезе миомы матки.

Гинекология

Сидорова Ираида Степановна – зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова, член-корр. РАМН, профессор, доктор медицинских наук

Унанян Ара Леонидович – доцент кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова, доктор медицинских наук

Миома матки относится к числу наиболее частых гинекологических заболеваний, ее частота составляет 25-35% (2, 6, 17).

По поводу миомы матки выполняется до 50-70% оперативных вмешательств в гинекологических стационарах, из которых 70 - 95% приходится на радикальные операции, в том числе и в репродуктивном возрасте (28%), когда предпочтительными должны быть органосохраняющие методы лечения (5, 8).

Концепция патогенеза миомы матки подробно обсуждается в литературе не одно десятилетие (7, 16). Однако, многие вопросы, посвященные данной проблеме, остаются дискутабельными и недостаточно изученными.

В последнее время широко обсуждается вопрос о роли дисбаланса про- и антиоксидантной систем, а также влияния активных форм кислорода на развитие опухолевого процесса. Между тем, эти данные позволили бы приблизиться к решению проблемы органосохраняющей терапии при миоме матки.

Антиоксидантная система человека (АОС) – это система, блокирующая образование высокоактивных свободных радикалов (активные формы кислорода). Продукция свободных радикалов, приводящая к окислению липидов клеточных мембран, является одним из наиболее мощных стимулов, повреждающих клетки и ткани (4, 12).

В нормальных физиологических условиях небольшие количества кислорода, потребляемого митохондриями, постоянно конвертируются в супероксид-анионы, перекись водорода и гидроксильные радикалы. Избыточная продукция этих радикалов является фактором повреждения, и на этот счет в клетке имеется естественная антиоксидантная система. Она представлена ферментами, среди которых важное значение имеют Mn2+- и Cu2+-зависимые супероксид-дисмутазы (SOD), глютатион пероксидаза (GPX), глютатион-редуктаза и каталаза (CAT). SOD конвертирует супероксид-анионы в перекись водорода, которая затем трансформируется в воду другими ферментами, GPX и CAT (9).

Активные формы кислорода химически очень агрессивны: они повреждают белки и ДНК а, главное, вызывают перекисное окисление липидов (ПОЛ) - процесс, ведущий к тяжелому повреждению мембран. Имеется ряд публикаций, свидетельствующих, что активные формы кислорода стимулируют деление различных типов клеток (12). Механизм, по которому активные формы кислорода участвуют в передаче митотического сигнала, сложен. Показано, что они включают каскад реакций, которые передают митотический сигнал при воздействии факторов роста, активирующих в клетке различные транскрипционные факторы (15, 18). Другая возможность митогенного действия активных форм кислорода - ингибирование фосфатаз, ферментов, инактивирующих участников передачи митогенного сигнала.

Активность и уровень основных ферментов разрушения активных форм кислорода - супероксидисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы в большинстве опухолей, а также в трансформированных клетках снижены по сравнению с гомологичной нормальной тканью (20). Уже на ранних стадиях опухолевого роста в инициированных клетках существуют условия для поддержания более высокого уровня активных форм кислорода по сравнению с нормальными окружающими клетками, что является одним из факторов, определяющих избирательный рост инициированных клеток на определенных этапах промоции.

В настоящее время накопилось достаточно данных, свидетельствующих об участии радикальных окислительных реакций в клеточной пролиферации, опухолевой трансформации клеток и их запрограммированной гибели (апоптозе) (13). Считается, что окислительный стресс средней интенсивности, стимулирует пролиферацию (19), в то время как многие антиоксиданты (в том числе витамины А, С и Е) обладают выраженным антипролиферативным действием (14).

В настоящее время большое значение при оценке состояния больных с миомой матки уделяется антиоксидантной системе организма и перекисному окислению липидов. Проведенные рядом авторов исследования (9) обнаружили, что у больных с миомой матки (с хронической кровопотерей) системы ПОЛ и АОС исходно находятся в состоянии дисбаланса. Данный дисбаланс усугубляется еще и тем, что хроническая постгеморрагическая анемия у больных с миомой матки способствует гипоксии тканей, приводящее к нарушениям не только в АОС и системе ПОЛ, но и угнетению всех систем организма. Следует также отметить, что между показателями ПОЛ и иммунного статуса существуют корреляционная взаимосвязь, свидетельствующая о том, что структура и функция клеток иммунной системы зависит от баланса про- и антиоксидантных систем организма.

Т.Д. Коваленко, О.Г. Саркисян провели исследование, целью которой явилось выяснение особенностей антиоксидантного ферментативного статуса эритроцитов при разных клинических формах миомы матки (4). В результате проведенного исследования авторы установили, что у больных миомой матки имеются выраженные отличия в изменении активности ферментов первой и второй линии антиоксидантной защиты организма. Вследствие дисбаланса (неэффективность работы первого и второго звена ферментативной антиоксидантной защиты организма) в работе основных звеньев антиоксидантной защиты нарушается обезвреживание активных форм кислорода, что приводит к формированию генетически измененного клона мышечных клеток и отражает один из важных аспектов патогенеза миомы матки. Авторы указывают, что кровопотеря, осложняющая течение миомы матки, вызывает формирование гипоксии и усугубляет клиническое течение заболевания, что документируется более выраженным дисбалансом между антиоксидантами 1 и 2 линии защиты.

Таким образом, очевидно, что стимуляция естественных антиоксидантных систем, привнесение экзогенных антиоксидантов – один из ключевых моментов консервативной терапии и профилактики опухолевого роста при миоме матки. Для предотвращения или коррекции оксидативного стресса применяются различные антиоксиданты, обладающие разной силой защитного ответа. В ряду известных натуральных и синтетических антиоксидантов, помимо витамина E, известны бета-каротин, витамин С, некоторые микроэлементы (селен) и др. Необходимо отметить, что отсутствие значимых побочных эффектов при приеме большинства синтетических антиоксидантов еще один важный факт, позволяющий дополнительно аргументировать целесообразность применения антиоксидантных препаратов в процессе комплексной консервативной терапии миомы матки.

Итак, в связи с вышеперечисленным представляется вполне оправданным применение комплексных антиоксидантных препаратов для профилактики и терапии миомы матки. Заслуживающим внимания в качестве антиоксидантного действия  являются витамины А, Е и С.

Витамина А участвует в окислительно-восстановительных процессах, регуляции синтеза белков, способствует нормальному обмену веществ, функции клеточных и субклеточных мембран. По данным некоторых авторов данный витамин снижает чувствительность матки к эстрогенам и способствует нормальному метаболизму стероидных гормонов (1).

 Витамина А поступает в организм в виде каротиноидов и ретинола. Каротиноиды, наибольшее значение из которых имеет бета-каротин, в результате метаболических превращений в печени образуют витамин А. Необходимо отметить, что в связи с риском передозировки и интоксикации при продолжительном применении препаратов витамина А, целесообразно использование бета-каротина, так как он не обладает токсическими эффектами при накоплении в организме. Превращение бета-каротина в биологически активную форму витамина А происходит лишь в необходимых организму количествах. Также следует отметить, что усвоение витамина А зависит от содержания жиров в диете и состояния желудочно-кишечного тракта, что в свою очередь делает предпочтительнее прием водорастворимых форм витамина, обладающих высокой биодоступностью (3).

Витамин Е сильнейший антиоксидант, препятствующий образованию токсических биохимических продуктов в крови (вследствие перекисного окисления), способствует снижению активности окислительного стресса, стабилизирует клеточную мембрану, защищает клеточные структуры от разрушения свободными радикалами, регулирует синтез белков и пролиферацию клеток, участвует в биосинтезе гема, улучшает процессы тканевого дыхания, активирует синтез белка, иммуноглобулинов и факторов неспецифической защиты (21).

Витамин С является мощным антиоксидантом, играет важную роль в регуляции окислительно-восстановительных процессов, участвует в синтезе внеклеточного матрикса, в обмене фолиевой кислоты и железа, а также в синтезе стероидных гормонов и катехоламинов (10).

Таким образом, с учетом особенностей антиоксидантной системы в патогенезе миомы матки, использование витаминов А, Е и С является обоснованным, безопасным и действенным способом фармакологической коррекции. Необходимо отметить, что особо эффективным является комплексное назначение антиоксидантных препаратов, так как при этом происходит не только суммация эффектов, но и синергетическое действие с усилением положительных влияний, связанное с наличием в организме единой системы антиоксидантной защиты.

1. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. -СПб.: ООО «Издательство Н-Л». – 2002. – 452 с

2. Вихляева Е.М. Молекулярно-генетические детерминанты опухолевого роста и обоснование современной стратегии ведения больных лейомиомой матки. // Вопросы онкологии. 2001. Том 47. №2. С.200-204

3. Ключников С.О., Гнетнева Е.С., Нечаева Н.Л. Микронутриенты витамин А и бета-каротин. Целесообразность применения. // Педиатрия. 2007;6.

4. Коваленко Т.Д., Саркисян О.Г. // Роль антиоксидантной ферментативной системы в патогенезе миомы матки // Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» 2006 г. стр. 81

5. Руководство по эндокринной гинекологии // Под редакцией Е.М. Вихляевой - М.: МИА, 1998. – 765 с.

6. Сидорова И.С.. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения), М., МИА, 2003.

7. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А. и др. Миома матки в сочетании с аденомиозом. Пути фармакологической коррекции. // Научно-практический журнал «Врач» №3, М., 2007, стр. 94-96.

8. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Пашков В.М. и др. Органосберегающее хирургическое лечение доброкачественных заболеваний матки. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2003; - 2(3). – С. 5-9.

9. Стрижова Н.В., Дугиева М.З., Багдасарова З.З., Трубникова Е.В. // Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у гинекологических больных в послеоперационном периоде и коррекция нарушений. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии Том 1. Выпуск 1. Раздел II, 2001

10. Brown DJ, Goodman J. A review of vitamins A, C, and E and their relationship to cardiovascular disease. // Clin Excell Nurse Pract. 1998 Jan;2(1):10-22.

11. Bhaskaram P. Micronutrient malnutrition, infection, and immunity: an overview. // Nutr Rev. 2002 May;60(5 Pt 2):S40-5.

12. Burdon R., 1995. Superoxide and hydrogen peroxide in relation to mammalian cell proliferation. Free Radical Biol. Med. 18, pp. 775–794.

13. Buttke TM., Sadstrom PA. // Immunol. Today. 1994. V. 15. P. 7.

15. Flohe L., Brglius-Flohe, R., Salion, C., Traber, M., and Packer, L. (1997) Free Rad. Biol. Med., 22, 1115-1126. 

16. Kevin D., Burroughs, Robin Fuchs-Young, Barbara Davis and Cheryl L. Walker. Altered Hormonal Responsiveness of Proliferation and Apoptosis During Myometrial Maturation and the Development of Uterine Leiomyomas in the Rat.// Biol. Reprod. – 2000. – Vol. – 63. – P. 1322-1330.  

17. Ligon A.H. et all. Genetic of leiomyomas // Genes Chromosomes Cancer. – 2000. - N 28 (3). – P. 235-45.

18. Lee S. et al., 1996 , Lee S., Huang, Y., Wu, W., and Lin, J. (1996) Free Rad. Biol, Med., 21, 437-448.

19. McCord JM, // Proc. Soc. Exptl Biol. and Med. 1995. V. 209. P. 112.

21. Thabet MA, Chan JC. Vitamin E in renal therapeutic regiments. // Pediatr Nephrol. 2006 Dec;21(12):1790-801