12 мая 2014

Клинико-фармакологические аспекты применения витаминов-антиоксидантов в комплексной негормональной терапии заболеваний молочной железы.

Гинекология

 

Ших Е.В. д.м.н., профессор руководитель отдела мониторинга лекарственных средств Института Клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП

Актуальность: На протяжении многих лет витаминотерапия занимает важное место в лечении доброкачественных заболеваний молочной железы. Современные экспериментальные исследования ученых дают патогенетические объяснения эффективности этой группы веществ. Наиболее широко используются антиоксидантные свойства витаминов А, С, Е. При сочетании антиоксидантов за счет синергизма достигается максимальная эффективность, которая, по некоторым оценкам, в 2 - 3 раза выше, чем при независимом действии тех же веществ в модельной системе.

Пациенты и методы: в статье рассматривается опыт применения в сочетании с препаратом «Мастодинон» у 110 женщин антиоксидантного комплекса «Веторон» ( водная микроэмульсия бета-каротина (концентрация 2%), витаминов Е и С). Высокая антиоксидантная активность комплекса подтверждена с помощью оригинальной методики измерения.

Результаты: Положительный результат получен у 76,5% пациенток с различной дисгормональнои патологией молочных желёз принимавших участие в исследовании.

Заключение: Производство современных лекарственных форм, в которых используется эффект синергизма антиоксидантов; форма бета-каротина в виде водной микроэмульсии, всасывание которой не зависит от содержания жира в диете; удобная для дозирования жидкая лекарственная форма, повышающая комплаентность; позволяет на качественно более высоком уровне использовать витамины-антиоксиданты в комплексном негормональном лечении заболеваний молочной железы у женщин.

Лидирующее место в структуре онкологических заболеваний женщин занимает патология молочной железы. Ежегодно в мире выявляется около 1 млн. новых случаев рака молочной железы. Злокачественная опухоль молочной железы ежедневно диагностируется у 102 женщин.  (1). Так же отмечается рост  доброкачественных заболеваний молочной железы, которые диагностируются у каждой 4-й женщины в возрасте до 30 лет. У женщин старшего возраста патологические состояния молочных желез выявляются в 60% случаев. Самая распространенная патология молочной железы - диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии, которой, по данным различных авторов, страдает от 50% до 90% женщин.

По определению ВОЗ (1984), мастопатия представляет собой комплекс процессов, характеризующихся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочных желез с формированием ненормальных соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов и образованием в молочной железе изменений фиброзного, кистозного, пролиферативного характера, которые часто сосуществуют одновременно. Риск малигнизации при непролиферативной форме диффузной фиброзно- кистозной мастопатии  составляет 0,86%, при умеренной пролиферации - 2,34%, при резко выраженной пролиферации - 31,4% (4). Риск возникновения рака молочной железы повышается при наличии кистозных изменений и зависит от степени внутридольковой и протоковой пролиферации эпителия. По данным гистологических исследований послеоперационного материала, рак молочной железы сочетается с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией в 46% случаев.

Алиментарный фактор, как фактор риска развития заболеваний молочной железы

В развитии патологии молочной железы выделяют две группы факторов: провоцирующие развитие патологии и факторы защитного характера.

К факторам, провоцирующим развитие патологии молочных желез, относятся следующие: нарушение менструального цикла, гиперэстрогенемия, гиперпролактинемия, аборт при первой беременности, невротические расстройства, сексуальная неудовлетворенность, нарушение функции печени, пищеварительного тракта, повышенное употребление алкоголя.

Среди факторов  защитного характера необходимо отметить: физиологический менструальный цикл, первую выношенную беременность, полноценное грудное вскармливание, грамотную контрацепцию, отсутствие заболеваний щитовидной железы, органов малого таза, печени и пищеварительного тракта, устойчивость нервной системы к психогенному и другим видам стресса. Немаловажную роль среди факторов защитного характера играет полноценное питание.

Факт влияния питания на возникновение мастопатии и рака молочной железы косвенно доказывается в исследованиях, касающихся частоты злокачественных опухолей молочной железы и ожирения, - тучные женщины чаще подвержены возникновению рака молочной железы. По мнению ряда авторов (7), пища, богатая жирами, активно влияет на возникновение и развитие неопластических изменений по типу канцерогенеза или промоции. Возможные механизмы действия жиров следующие: модификация липидов клеточных мембран, изменение метаболизма и биологической активности простагландинов, прямое влияние на метаболизм клетки. Кроме того, происходят нарушение эндокринного баланса, образование перекисных продуктов, провоцирующих рост опухоли, изменение активности ферментов, метаболизирующих канцерогены, изменения в иммунной системе. Пониженное содержание жира или вегетарианская пища характерны для азиатского региона, и, как следствие этого, заболеваемость злокачественными опухолями снижена в Японии и Китае. Был проведен анализ частоты возникновения рака молочной железы у бывших жительниц Азии, переселившихся в США и перешедших на западную высококалорийную систему питания. После десяти лет питания по таким стандартам статистика заболеваемости у жительниц США азиатского происхождения возрастала до уровня среднеамериканской. Эти факты позволили исключить расовый фактор и отметить различия в характере питания как один из механизмов влияния на онкологическую заболеваемость.

Ряд авторов (7) указывает на снижение вероятности возникновения рака молочной железы с увеличением содержания в рационе свежих овощей и фруктов.

Особое место в профилактике и лечении заболеваний молочной железы занимают витамины. В составе стандартной негормональной терапии фиброзно-кистозной мастопатии они используются как вещества, способные активировать метаболизм и частично повлиять на гормональный дисбаланс путем нормализации функции яичников, надпочечников и щитовидной железы; в качестве антиоксидантов; как вещества, оказывающие стимулирующее действие на рост, размножение и созревание эпителиальных клеток; укрепляющие иммунную систему организма; стабилизирующие деятельность периферической и центральной нервной системы

Ретинол и ретиноиды играют важную роль в процессах роста и дифференцировки различных тканей. В литературе имеются сообщения об их противоопухолевых свойствах. Однако механизмы антибластомного действия ретиноидов до недавнего времени оставались неясными. Только в последние годы доказано, что противоопухолевые эффекты ретиноидов, по крайней мере частично, обусловлены их иммуностимулирующими свойствами.

Недостаточность ретинола приводит к развитию целого ряда иммунологических нарушений. При этом имеет место лимфопения, атрофия лимфоидных органов, ослабление интенсивности иммунного ответа на различные антигены, подавление трансплантационного иммунитета, реакций гиперчувствительности замедленного типа, репродукции как Т-, так и В- лимфоцитов. В то же время А-витаминная недостаточность предрасполагает к развитию опухолей. При изучении особенностей питания людей выявлена обратная зависимость между обеспеченностью рациона ретинолом и β-каротином и распространенностью рака. У больных раком толстой кишки существует прямая зависимость между уровнем ретинола в плазме крови и функциональной активностью Т-лимфоцитов. Таким образом, А-витаминная недостаточность, нарушая функционирование иммунной системы, ослабляет иммунологический надзор за постоянством антигенного состава клеток, что в конечном итоге может привести к развитию опухолей. В то же время по мере развития опухолевого процесса наблюдаются нарастающие явления А-витаминной недостаточности, следствием чего является ослабление иммунореактивности, вызывающее снижение антибластомной резистентности.

Другим косвенным моментом, указывающим на иммунологические механизмы противоопухолевого действия ретиноидов, является наличие у последних выраженных иммуностимулирующих свойств. Точкой приложения действия ретиноидов является система Т-хелперов. В опытах на животных и наблюдениях на добровольцах показано, что витамин А увеличивает число В-лимфоцитов в крови и повышает содержание в сыворотке иммуноглобулина А.

В последние годы ряд клиницистов обращают внимание на то, обстоятельство, что дефицит витамина А, может привести к образованию опухолей молочных желез и легких, что связано с нарушением синтеза белкового носителя, необходимого для мобилизации ретинола в печени. (8)

Витамин А при приеме внутрь может вызвать целый ряд нежелательных реакций. Как правило, нежелательные реакции возникают при передозировке ретинола, что может быть обусловлено длительным периодом полувыведения препарата из организма. Уменьшить частоту возникновения и выраженность нежелательных эффектов можно, если увеличивать дозу препарата медленно и постепенно. Здесь большим преимуществом обладают лекарственные формы витамина А в виде раствора для приема внутрь.

Предпочтительным так же с точки зрения безопасности применения является Бета-каротин. Организм человека использует бета-каротин для синтеза витамина A. Он проявляет выраженный антиоксидантный эффект, способствует снижению риска развития онкологических и других заболеваний, возникающих в связи с повышенной экологической нагрузкой на человека. Активность бета каротина в 2 раза ниже активности витамина A, но поскольку организм преобразует бета-каротин в витамин A по мере необходимости, использование бета-каротина практически устраняет опасность получить токсичную дозу витамина A и связанные с этим нежелательные реакции организма.

В качестве природного антиоксиданта бета-каротин защищает организм от канцерогенного воздействия агрессивных прооксидантов - активных форм кислорода и свободных радикалов, образующихся в клетках в процессе внутриклеточного дыхания и поступления в организм табачного дыма, загрязненного воздуха, компонентов пищи, содержащей предшественники свободных радикалов, неуправляемого перекисного окисления липидов при ослаблении антиоксидантной защитной системы организма.

В последние годы активно обсуждается и другой механизм антиканцерогенного действия бета-каротина. Дело в том, что клетки, составляющие ткани и органы нашего тела, постоянно обмениваются метаболическими сигналами через многочисленные межклеточные контактные щели, что обеспечивает коллективный характер поведения клеток. Ученые обнаружили, что бета каротин стимулирует образование межклеточных каналов, благодаря чему здоровые клетки посылают предопухолевым клеткам больше метаболических сигналов, регулирующих нормальный рост и поведение, и это удерживает предопухолевые клетки от перерождения их в злокачественные. Таким образом, активация бета-каротином щелевых контактов и метаболического контроля со стороны здоровых клеток может существенно исправить поведение инициированных клеток и блокировать стадию промоции канцерогенеза (т.е. стадию постепенного перерождения инициированной клетки в злокачественную). (10)

Витамин А - обладает способностью уменьшать действие женских половых гормонов на молочную железу,  и уменьшает явления разрастания эпителия. Как правило, доза составляет 50 000 МЕ в день, курс - 6 месяцев
Положительный эффект препаратов витамина А в неспецифической терапии и профилактике мастопатий отмечается многими клиницистами, что нашло свое отражение в Методических рекомендациях, опубликованных в 1993, рекомендованная суточная доза составляет 100 000 МЕ. Исследования последних лет показывают, что при выраженном болевом синдроме эффективно применение более высоких доз 200 000 и 300 000 МЕ .

После клинического обследования и подтверждения диагноза мастопатии методами маммографии или ультразвукового исследования молочной железы пациенткам в зависимости от выраженности клинических проявлений назначали ретинола пальмитат в капсулах в дозах по 200 тыс., 300 тыс.- или 600 тыс. МЕ/сут в течение 1 мес. Затем следовал месячный перерыв с контрольным клиническим осмотром, после которого пациентки принимали препарат в той же дозе еще 1 мес. После окончания повторного курса проводили контрольное клиническое обследование с маммографией или ультразвуковым исследованием молочных желез.

В результате проведенного лечения 14 (60%) пациенток отметили снижение или полное исчезновение болевого симптома, при этом, однако, у 6 из них во время месячного перерыва между 2 циклами приема препарата боли возобновились, хотя и менее интенсивные; у 10 (40%) пациенток наряду со снижением болевых ощущений отмечено исчезновение части очаговых уплотнений, нагрубания молочных желез, уменьшение или частичное исчезновение кист, повышение эластичности ткани молочной железы. В 2 (8,5%) наблюдениях эффект отсутствовал

Таким образом, результаты применение ретинола пальмитата в капсулах для лечения мастопатий показали положительный эффект, выразившийся, в частности, в ослаблении кистозного компонента, повышении эластичности ткани молочных желез, ослаблении болевого синдрома.(2)

Аскорбиновая кислота

Витамин С (аскорбиновая кислота) обладает многогранной биологической активностью: стимулирует деятельность желез внутренней секреции, кроветворение, усиливает адаптационные возможности организма, сопротивляемость к неблагоприятным воздействиям внешней среды. Механизм положительного действия аскорбиновой кислоты при заболеваниях молочных желез объясняется его способностью улучшать показатели иммунитета, повышать функциональную активность надпочечников, являющихся одним из важных звеньев защиты организма от стрессовых воздействий.

Антиканцерогенная активность витамина С реализуется несколькими механизмами: как сильный антиоксидант, он защищает наследственный аппарат клетки от воздействия генотоксических свободных радикалов; угнетает химический канцерогенез, индуцированный полициклическими ароматическими углеводородами; снижает патологические сдвиги при ультрафиолетовом облучении солнца и высоких дозах ионизирующего облучения; стимулирует активность Т-клеточного иммунитета; предотвращает образование нитрозаминов внутри организма; восстанавливает антиоксидантную активность витамина Е, а также обладает ангимутагенной активностью.

Исследовано влияние аскорбиновой кислоты и -токоферола на канцерогенез, индуцированный бензапиреном, у 496 крыс-самцов линии Wistar. Канцерогенное или антиканцерогенное действие веществ оценивали по величине средней продолжительности жизни животных. Установлено, что антиканцерогенный потенциал аскорбиновой кислоты составляет 7,2 ед., а таковой ее комбинации с токоферолом — 20,1 ед. Обнаружены статистически значимые различия в продолжительности жизни между животными контрольной группы и группами, получавшими аскорбиновую кислоту или ее комбинацию с -токоферолом, а также между последними (p < 0,001). Таким образом, аскорбиновая кислота и токоферол могут ингибировать или модифицировать канцерогенез, индуцированный бензапиреном.

В понятие "витамин Е" объединена большая группа природных и синтетических веществ, обладающих биологической активностью альфа-токоферола.

Витамин Е - природный антиоксидант, оказывающий многостороннее влияние на свободно-радикальное окисление. Он участвует в биосинтезе гема и белков, в пролиферации клеток, в тканевом дыхании и других важнейших процессах клеточного метаболизма. Витамин Е потенцирует действие прогестерона, регулирует  липидный   обмен.   Токоферола-ацетат  стабилизирует биологические мембраны, повышает содержание фермен­тов, регулирующих процессы образования активных форм кислорода и тем самым препятствует инициированию сво­бодно-радикального окисления, образует цепи окисления (11).

Необходимо отметить, что перекисное окисление липидов тесным образом связано с процессами синтеза стероидных гормонов яичников, биологически активных ве­ществ (простагландинов), от содержания которых зависит функциональное равновесие физиологически протекающих процессов в организме женщин. При изучении влияния L-токоферола на хемилюминесценцию сыворотки крови у больных с миомой матки, эндометриозом и фиброзно-кистозной мастопатией выявлено ингибирование процессов перекисного окисления липидов с восстановлением нарушенной антиоксидантной защиты.

Витамин Е уменьшает риск развития предраковых состояний молочной железы, которые затем трансформируются в злокачественные. Впервые антиканцерогенный эффект витамина Е был обнаружен в 1943 г. исследователем Jaffe. В эксперименте на мышах с саркомой, вызванной определенным канцерогеном, опухоли развивались вдвое реже у тех животных, которым скармливалось масло из зародышей пшеницы, в которых содержится большое количество токоферола (витамина Е). В других исследованиях,  на крысах с опухолью молочной железы при включении в рацион токоферола новообразование развилось только у 8 из 20 крыс, в то время как в контрольной группе у 14 из 19 животных. В результате проведенных эекспериментов были получены убедительные данные о влиянии витамина Е на химический канцерогенез, его способность подавлять развитие опухоли. Предполагается, что в основе защитного эффекта токоферола имеются несколько возможных механизмов. Обнаружено, что токоферол защищает полирибосомы печени от действия канцерогенов, а так же усиливает выведение канцерогенных веществ из организма.

Еще одна гипотеза о причине защитного действия витамина Е при злокачественном росте связана с его влиянием на процесс перекисного окисления липидов, нарушение которого происходит в условиях дефицита токоферола и приводит к накоплению перекисей, т.е. свободных радикалов. Авитаминозное состояние резко ускоряет этот процесс и вызывает опухолевый рост.

Есть экспериментальные данные, подтверждающие, что изомеры витамина Е in vitro вызывают гибель клеток рака молочной железы. Свойства апоптоз - стимулирующих RRR- альфа-, бета-, гамма- и дельта - токоферолов, альфа-, гамма- и дельта - токотриенолов, RRR-альфа-токоферил ацетата (витамин E ацетат) и RRR-альфа-токоферил сукцината (витамин E сукцинат) были исследованы в эстроген-зависимых и эстроген-независимых линиях клеток рака молочной железы в культуре. Эстроген - зависимые клетки были более восприимчивы, чем эстроген-независимые клетки к воздействию токотриенолов (альфа, гамма, и дельта) и RRR-дельта-токоферола. Эти исследования демонстрируют, что естественно встречающиеся токотриенолы и RRR-дельта-токоферол (изомеры витамина Е) - эффективные индукторы апоптоза (клеточной смерти) для клеток рака молочной железы человека (Nutr. Cancer, 1999)

Витамин Е в разных схемах используется в терапии заболеваний молочной железы. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было показано положительное влияние витамина Е на проявление синдрома предменструального напряжения у больных мастопатией (12)
Применение антиоксидантной терапии (интравагинальный фонофорез витамина Е) в сочетании с акупунктурой способствует снижению интенсивности перекисного окисления липидов и повышению антиоксидантной защиты, что сопровождается   нормализацией   гормонального   статуса и обменных процессов (3)

Витамины С, Е и бета-каротин обеспечивают неферментативную антиоксидантную защиту организма за счет инактивации на разных уровнях высоко токсичных форм кислорода, непрерывно образующихся в процессе нормальной жизнедеятельности любой клетки. При подавляющем числе заболеваний количество токсичных форм кислорода резко возрастает. При этом точки действия антиоксидантов различны. Так, витамин Е наиболее активен в отношении перекисей липидов, в прерывании цепных реакций окисления в мембранах. В свою очередь он участвует в превращении бета-каротина в витамин А. Витамин С обладает особенно высокой активностью по отношению к гидроксил-радикалу и свободным радикалам на поверхности липидных мембран. Он может восстанавливать бета-каротин и витамин Е. Бета-каротин, наряду с инактивацией на разных уровнях активных форм кислорода, способен восстанавливать окисленную форму витамина Е, сам же может быть восстановлен витамином С.
В рамках физиологической антиоксидантной системы за счет синергизма достигается максимальная эффективность действия природных антиоксидантов, которая, по некоторым оценкам, в 2 - 3 раза выше, чем при независимом действии тех же веществ в модельной системе.

На основании этого логичным является предположение о необходимости рационального сочетания в предлагаемых комплексах нескольких антиоксидантных компонентов, что позволит обеспечить регуляцию активности на разных этапах процесса.

Среди представленных на отечественном рынке антиоксидантных комплексов особый интерес представляет препарат Веторон (и его вариант – Веторон-Е). Отличительной особенностью препаратов серии Веторон является то, что они представляют собой водную микроэмульсию бета-каротина (концентрация 2%), витаминов Е и С.

Известным является факт, что бета-каротин не растворяется в воде, а его масляные растворы имеют очень низкую концентрацию (не более 0,1%). Поэтому усвоение бета-каротина из таблетированных препаратов и масляных растворов существенно зависит от содержания жиров в диете и состояния системы пищеварения.  Водорастворимость лекарственной формы препарата Веторон обеспечивает высокую степень усвоения активных веществ, а синергизм антиоксидантных компонентов – эффективность защиты клеток. Форма выпуска препарата - раствор для приема внутрь обеспечивает достаточно высокую комплаентность пациентов при его использовании.

Измерение суммарной АОА препарата «Веторон» проведенное согласно «Способу определения суммарной антиоксидантной активности биологических веществ « В.П. Пахомов, Я.И. Яшин, А.Я. Яшин, В.Л. Багирова, А.П. Арзамасцев, В.Г. Кукес, В.Е. Ших // патент РФ на изобретение №2238554, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 20.10.2004г). на анализаторе антиоксидантной активности «Яуза ААА-01» подтверждает данное предположение. Исследование показало высокую антиоксидантную активность препарата «Веторон», которая составила 74,59± 6,3 мг/мл. Сравнительный уровень антиоксидантной активности растворов витаминов, витаминных комплексов и жидких экстрактов лекарственных трав представлен в таблице 1 (см. табл.1)

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ

1.	Листья Крапивы	12,7±1,1 мг/мл
2.	Плоды Боярышника	13,6±0,5 мг/мл
3.	Плоды Шиповника майского	13,06±0,4 мг/мл
4.	Раствор аскорбиновой кислоты	32,84±4,3 мг/мл
5	Веторон	74,59± 6,3 мг/мл

Имеется опыт применения препарата Веторон в схемах лечения дисгормональной патологии молочных желез. «Веторон» назначали в комбинации с препаратом Мастодинон  в дозировке 10-15 капель 2 раза в день (5-6 флаконов на курс лечения) . В исследовании приняли участие  110 женщин с различной дисгормональнои патологией молочных желёз. Фиброзно-кистозная мастопатия отмечена у 27 пациенток, фиброзная мастопатия - у 35 и кисты молочной железы в сочетании с различными формами мастопатии у 48 женщин. Всем больным перед началом исследования была проведена диагностика, включающая в себя: онкоэпидемическое тестирование по специально разработанной анкете, мануальное исследование молочных желез и УЗ-сканирование для оценки характера и топики изменений в молочных железах. При необходимости диагностический комплекс дополняли маммографией и тепловизионным исследованием, пункционной биопсией молочных желез с цитологическим исследованием. Если в анамнезе имелось указание на перенесенное пациенткой хирургическое вмешательство на молочных железах, учитывались данные гистологического исследования.

При диффузных формах мастопатии (фиброзной или фиброзно-кистозной) была применена следующая градация эффективности проведенного лечения: выраженный эффект - полное исчезновение патологического процесса при контрольном УЗИ и отсутствие жалоб; положительная динамика - сохранение патологического процесса в одном квадранте молочной железы при контрольном УЗИ и отсутствие жалоб; некоторое улучшение - отсутствие динамики или незначительная динамика при контрольном УЗИ и уменьшение интенсивности болевого синдрома; без динамики - отсутствие динамики при контрольном УЗИ и сохранение жалоб.

При кистозных образованиях в молочных железах «выраженным эффектом»  считалось полное исчезновение кисты, «положительной динамикой» - значительное (больше 50%) уменьшение кисты в размерах, «некоторое улучшение» - сохранение 50% объема кисты, «без динамики» - сохранение размеров кисты. «Выраженный эффект» и «положительная динамика» расценивались как положительный результат, «некоторое улучшение» и «без динамики» - как отсутствие эффекта от применения препарата. Все пациенты, принимавшие участие в исследовании отметили хорошую переносимость препарата «Веторон». Результаты проведенного лечения представлены в таблице 2 (5)

	ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ	ОТСУТСТВИЕ ЭФФЕКТА ОТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА
Фиброзно-кистозная мастопатия	18 (16,3%)	9 (8,1%)
Фиброзная мастопатия	25 (22,7%)	10 (9,09%)
Киста	41 (37,2%)	7 (6,36%)
Всего	84 (76,5%)	26 (23,5%)

На протяжении многих лет витаминотерапия занимает важное место в лечении доброкачественных заболеваний молочной железы. Современные экспериментальные исследования ученых дают патогенетические объяснения эффективности этой группы веществ. Наиболее широко используются антиоксидантные свойства витаминов А, С, Е.

Производство современных лекарственных форм, в которых используется эффект синергизма антиоксидантов при совместном применении; форма бета-каротина в виде водной микроэмульсии, всасывание которой не зависит от содержания жира в диете; удобная для дозирования жидкая лекарственная форма, повышающая комплаентность; позволяет на качественно более высоком уровне использовать витамины-антиоксиданты в комплексном негормональном лечении заболеваний молочной железы у женщин.

Список использованной литературы:

1. Аксель Е. М., Давыдов М. И. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2002 г. Москва
2. Вавилов А.М., Торлина В.Е., Старостина Н.В., Гузев К.С., Применение ретинола пальмитата при мастопатиях     (АО "Ретиноиды", Московский городской онкодиспансер)
3. Гилязутдинова З.Ш., Эгамбердиева Л.Д., 1997 Интравагинальный ультрафонофорез витамина Е.
4. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы М, Москва, 1980
5. Канцалиев А.Л.. Эффективность препаратов «Мастодинон Н» и «Веторон» в схемах лечения дисгормональной патологии молочных желез. Кабардино-Балкарский госуниверситет. Кафедра госпитальной хирургии
6. Коростелева Л., Петерсон С., Беневский А. Дисгормональная гиперплазия молочных желез.Медицинская газета, октябрь2004 г, № 80.
7. Молчанов О.Е. Правильное питание при онкологических заболеваниях. СПб, 2004. 78 с.

8.      Т.Т.Тагиева Мастопатия: негормональные методы лечения, Гинекология Том 6/N 5/2004 ссылка

9. Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L.L. et al. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis // JAMA. 2007; Feb 28;297(8): P. 842–857
10. Block G. Vitamin C status and cancer. Epidemiologic evidence of reduced risk // Ann N Y Acad Sci. 1992; Sep 30;669: P. 280–290; discussion 290–292.
11. Finaud J., Lac G., Filaire E. Oxidative stress: relationship with exercise and training // Sports Med. 2006; 36(4): P. 327–358.
12. London R.S., Sundaram G.S., Murphy L., Goldstein P.J. The effect of alpha-tocopherol on premenstrual symptomatology: a double-blind study// J. Am. Coil. Nutr. - 1983. - Vol.2. - P.115-122