23 декабря 2011

Возможности применения убихинона (Коэнзима Q10) в лечении артериальной гипертонии

Кардиология

Ж.М. Сизова

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Рациональная фармакотерапия артериальной гипертонии (АГ) - одна из самых актуальных проблем современной кардиологии, поскольку АГ является наиболее частой причиной тяжелых   сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертности больных вследствие широкой распространенности заболевания и недостаточного контроля артериального давления (АД) даже у больных с мягкой формой АГ [6,7]. Так, по данным Российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-АГ, частота АГ в России составляет 39,7%, а среди лиц пожилого возраста повышенные цифры артериального давления (АД) регистрируются более чем в 50% случаев [6]. АГ является фактором риска ССО, в первую очередь инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта[8]. В связи с этим важной задачей лечения больных АГ является снижение риска ССО. Такой результат в первую очередь может быть достигнут за счет достижения целевых цифр АД [7].

Современными исследованиями определено, что при АГ в условиях тканевой гипоксии помимо нейрогуморальных расстройств существуют и другие процессы, оказывающие существенное влияние на сосуды и миокард в целом, тем самым способствующие нарушению функции эндотелия, изменению структуры и функции сердца и прогрессированию заболевания [4].

Высокий оксидативный стресс, усиление процессов перекисного окисления и дефицит в миокарде и плазме крови ряда субстанций, обеспечивающих физико-химические свойства мембран клеток, метаболические процессы, в том числе перенос электронов в митохондриях, поступление глюкозы в кардиомиоциты, сопряжение процессов гликолиза и окисления глюкозы и др., в результате приводят к нарушениям электролитного и кислотно-щелочного баланса. Одним из возможных вариантов влияния на симптомы и «качество жизни» больных АГ является коррекция имеющихся нарушений на молекулярном уровне[2].

Одним из наиболее перспективных и изученных терапевтических агентов в этой области является коэнзим Q10 (КоQ10). [4,5,13]. Убихинон или коэнзим Q10 является витаминоподобным веществом и синтезируется в организме из аминокислоты тирозин при участии витаминов В2, В3, В6, В12, С, фолиевой и пантотеновой кислот, а также ряда микроэлементов. Это сложный, многоступенчатый процесс, регулируемый несколькими ферментными системами. При дефиците витаминов и микроэлементов, при нарушениях со стороны регулирующих ферментных систем даже вне какой-либо патологии эндогенный биосинтез коэнзима Q10 не обеспечивает потребностей организма.  

Коэнзим Q10 присутствует во всех клетках организма, необходимый для синтеза аденозин трифосфата (АТФ) в ходе окислительного фосфорилирования в митохондриях   Биохимические исследования показали, что именно митохондрии являются основным источником активных форм кислорода (АФК) - кислородных радикалов [1,5]. При недостатке коэнзима Q 10, в случае, когда его количества не хватает для транспорта электронов, они начинают уходить в межмембранное пространство, что способствует образованию АФК.

Не менее важной является другая функция убихинона – антиоксидантная. До настоящего времени надежды исследователей на предотвращение окисления клеточных мембран связывались с витаминами, антиоксидантами, особенно с витамином Е. В то же время накапливается все больше данных о том, что убихинон является одним из наиболее важных антиоксидантов, поскольку он вырабатывается в самом организме.

Особым свойством коэнзима Q10 является способность восстанавливаться под действием ферментных систем организма, в то время как другие антиоксиданты окисляются необратимо [13]. Существенно, что коэнзим Q10 оказывает влияние на экспрессию генов, связанных с клеточным метаболизмом, передачей сигналов от клетки к клетке, регулирует физико-химические свойства мембран и эндотелиальную функцию, модулирует количество β-интегринов на поверхности моноцитов крови.

Известно, что наибольшее количество коэнзима Q10 содержится в тканях с высокими энергетическими затратами или метаболической активностью, таких как сердце, печень, почки и мышц [1]. В кардиомиоцитах содержание убихинона выше, чем в тканях других органов, что объясняется наибольшими энергетическими потребностями миокарда. Уровень коэнзима Q10 в плазме крови в целом отражает его содержание в тканях.

Нормальный уровень коэнзима Q10 в крови у взрослых составляет около 1 г/мл. Чтобы значительно увеличить концентрацию кофермента и получить терапевтический эффект, взрослым требуется принимать по меньшей мере 100 мг/день, что приведет к увеличению уровня кофермента в крови приблизительно до 2 г/мл или более. Однако,  даже при приеме в пищу большого количества богатых убихиноном продуктов достичь необходимый уровень потребления 100 мг в день достаточно сложно [5].

Особое значение приобретает дефицит убихинона при целом ряде заболеваний. Клиническими исследованиями установлено, что развитие многих обменных и дистрофических заболеваний, патологии иммунной системы, преждевременного старения, избыточного веса тесно связаны с недостатком энергообразования в организме и повреждением клеточных генераторов энергии [1,2]. Сегодня нужно признать, что наиболее изучено влияние коэнзима Q10 на сердечно-сосудистую систему. Почти 30-летний опыт клинических исследований его применения у тысяч больных убедительно доказывает существенную роль дефицита убихинона в развитии кардиологической патологии, что неудивительно, так как именно в клетках сердечной мышцы наиболее велики энергетические потребности [4].  

В рандомизированном двойном слепом исследовнии, принимая во внимание данные о достоверной корреляции между степенью тяжести недостаточности кровообращения и снижением уровня коэнзима Q10,  Mortensen S.A. было высказано предположение о целесообразности его применения при лечении хронической сердечной недостаточности. В последующем было выполнено значительное число экспериментальных и клинических работ по применению коэнзима Q10 в лечении хронической сердечной недостаточности [3]. В метаанализ, подготоленный Mortensen S.A., вошли результаты 13 двойных слепых рандомизированных исследований. Так, установлено, что только у 10% из 1000 участвовавших в исследовании больных описаны нейтральные результаты. Во всех остальных зафиксированы достоверные свидетельства улучшения функционального класса больных, повышения переносимости физической нагрузки, снижения частоты госпитализаций.

Наш собственный опыт по изучению коэнзима Q10 в виде отечественного лекарственного препарата «Кудесан»   (фирма «Аквион) показал, что применение «Кудесана» в дозе 2-4 мл в сутки (что соответствует 60-120 мг коэнзима Q10) однократно в течение 4-х недель в составе стандартной фармакотерапии ХСН приводит к достоверному увеличению концентрации коэнзима Q10 плазмы крови с кратностью ее повышения более, чем в 2 раза. Достоверных различий в кратности повышения концентрации коэнзима Q10 плазмы крови в зависимости от дозы препарата отмечено не было (табл. №1). Оптимальной дозой «Кудесана» в составе комбинированной фармакотерапии больных ХСН можно считать 2 мл в сутки (что соответствует 60 мг коэнзима Q10). Добавление «Кудесана» к стандартной терапии больных ХСН приводило к повышению толерантности к физическим нагрузкам по данным 6-минутного теста ходьбы, к улучшению общего самочувствия по данным опросника качества жизни. «Кудесан» хорошо переносится. Частота побочных явлений в виде сухости во рту и послабления стула составила 8,4%, что не требовало отмены препарата.

Таблица №1.

Динамика концентрации коэнзима Q10 под влиянием приема различных доз «Кудесана» у больных ХСН

Доза кудесана, мл\мг	Концентрация коэнзима Q10, нг/мл
	исход	1 неделя	2 неделя	3 неделя	4 неделя
60 мг/сут	682±125	1451±328	1701±267	1752±303	1614±299
90 мг/сут	617±176	1107±109	1369±287	1408±219	1267±289
120 мг/сут	737±162	1809± 242	2041± 344	2318±315	1906±298

 Клинические исследования по использованию коэнзима Q10 для лечения АГ начались, когда Igarashi et al  обнаружил, что коэнзим Q10 снижает повышенное кровяное давление у односторонне нефрэктомизированных крыс, которым вводили дезоксикортикостерон и солевой раствор [12]. Позже была описана недостаточность в активности лейкоцитарной сукцинат дегиброгеназы-CoQ₁₀-редуктазы у крыс-гипертоников и у людей, также были проведено несколько небольших клинических исследований, показавших последовательное снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертонией[10].

Полученные в эксперименте данные были подтверждены в дальнейшем в клинике. Опыт применения Yamagami T. И соавт. (1986) коэнзима Q10 в дозе 60 мг/сутки в течение 8 недель в виде монотерапии у больных АГ приводил к достоверному снижению как САД, так и ДАД (с 166/98 мм рт.ст. до 145/87 мм рт.ст.). В мета-анализе Rosenfeld F. и соавт. (2007) упоминаются ещё несколько исследований[14]. В двойном слепом исследовании была подтверждена эффективность коэнзима Q10 в лечении больных эссенциальной АГ. Под наблюдением находились  больные АГ со сниженной концентрацией коэнзима Q10 в плазме крови. Результаты исследования показали, что через 12 недель непрерывного приема коэнзима Q10 в дозе 100 мг/сут отмечалось снижение САД с 167 до 148 мм рт ст, ДАД- с 97 до 91 мм рт ст. Достоверного снижения САД  и ДАД в группе больных АГ, получавших плацебо, выявлено  не было [14].  

Известно, то старение связано с различными изменениями в сердечно-сосудистой системе, которые повышают опасность развития таких серьезных ССО, как инфаркт миокарда и инсульт [8].  Пожилые пациенты, страдающие АГ, обычно имеют сниженную эластичность сосудов, пониженный минутный сердечный выброс, сниженную фракцию выброса, пониженный объем плазмы и повышенное периферическое сопротивление сосудов, связанное с возрастным контролем нормального уровня давления. Наиболее часто встречающиеся возрастные изменения в артериальной функции касаются вазодилатации. Как вазодилатация, регулируемая β-адренорецепторами, так и эндотелиально-зависимая артериальная релаксация сокращаются по мере старения как у людей, так и животных. Lonnrot et al обнаружили, что в выделенных брыжеечных артериальных кольцах старых крыс Вистар, долгое время получавших в качестве пищевой добавки коэнзим Q10, усилилась эндотелиально-независимая артериальная релаксация в ответ на изопреналин и улучшилась эндотелиально-зависимая вазодилатация в ответ на ацетилхолин в артериальных кольцах, ранее обработанных норадреналином. Опираясь на данные о возможных прямых эффектах на регуляцию тонуса сосудов,  по данным наблюдений Digiesi V. и соавт. (1992) у больных АГ на фоне курсового прима коэнзима Q10 в дозе 100 мг/сут было показано, что  уровень активности ренина в плазме крови, уровень альдостерона в моче и суточная экскреция натрия и калия остались неизменными, в то время как периферическое сосудистое сопротивление по данным радионуклидной ангиокардиографии  значительно уменьшилась [10].

Интересным является опыт применения коэнзима Q10 у больных АГ, находящихся на терапии статинами по поводу сопутствующей патологии коронарных артерий. Эндогенный уровень коэнзима Q10 в данном исследовании был несколько ниже, чем сообщалось ранее[5]. Однако применение ингибитора ГМГ-CoA редуктазы снижало эндогенный уровень коэнзима Q10 в плазме крови, а базовый уровень коэнзима Q10 в плазме в подгруппе пациентов, не принимавших статины, был равен 0.61 ± 0.29 мкг/мл, что близко к описанному ранее. Доказано, что статины ингибируют синтез мевалоната — предшественника убихинона, который является центральным участником митохондриальной дыхательной цепи. Основным неблагоприятным эффектом применения статинов является токсическая миопатия, которая, возможно, связана с митохондриальной дисфункцией. Таким образом, опасения, возникшие относительно потенциальной опасности снижения уровня коэнзима Q10 в плазме крови, может быть результатом использования статина.  De  Pinieux et al  показали, что снижение уровня CoQ в плазме и повышение соотношения лактат/пируват в крови у пациентов, принимающих статины, связано с наблюдающейся у этих пациентов митохондриальной дисфункцией.

Особый интерес представляют результаты  рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению применения коэнзима Q10 у больных, страдающих изолированной систолической АГ [9]. В исследование были включены 83 пациента (46 муж. и 37 жен.,) в возрасте от 50 до 75 лет с изолированной систолической АГ. Исходно  САД колебалось от 150 до 170 мм рт.ст., ДАД составило менее 90 мм рт ст. В исследование не включались больные с сахарным диабетом 1 или 2 типа, перенесшие инфаркт миокарда, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, страдающие ХСН, аритмиями, стенокардией, нарушением функции почек (при наличии протеинурии, повышении концентрации креатинина в сыворотке крови более 1,8 мг/дл). При однократной регистрации  САД выше 175 мм рт.ст. или при превышении САД  170 мм рт.ст. в течение трёх визитов,  больные  исключались  из исследования и получали альтернативную антигипертензивную терапию. Согласно дизайну протокола, в течение 10 дней пациенты не принимали никаких антигипертензивных препаратов, им назначали в виде монотерапии коэнзим Q10 в дозе 60 мг 2 раза в сутки. Длительность терапии составила 12 недель. Контрольную группу составили 4 мужчины и 3 женщины с нормальными цифрами АД.

 Контроль величины АД осуществляли с помощью ртутного сфигмоманометра в положении сидя после 10-минутного отдыха. Повторные измерения АД проводились с двухминутными интервалами; общее количество замеров АД в положении сидя составляло 3 замера за один визит пациента. Кроме того, анализировались показания АД в ортостатическом положении (после 5 минут лежа на спине и через 60 секунд стоя). Рассчитывались средние показатели АД. Давление измерялось дважды в неделю между восемью и одиннадцатью часами утра.

Результаты исследования показали, что через 12 недель в группе больных изолированной систолической АГ, принимавших коэнзим Q10, САД уменьшилось в среднем на 17,8±7,3 мм рт.ст. (таблица 2). Достоверных  изменений уровня ДАД  до и после лечения у больных обеих групп отмечено не было. Не было отмечено существенных изменений величины ортостатического САД как в группе больных изолированной систолической АГ, так и в группе больных с нормальными цифрами АД. К 12 неделе непрерывного приема коэнзима Q10 достоверное снижение САД было достигнуто у 55% пациентов. Для подгруппы больных АГ, у которых было зафиксировано снижение САД, средняя величина снижения составила 25,9±6,4 мм рт.ст.

Динамика артериального давления на фоне применения коэнзима Q в виде монотерапии у больных с изолированной артериальной гипертонией

Параметры	Больные с изолированной систолической АГ				Больные с нормальным АД
	Коэнзим Q10		плацебо плацебо		коэнзим Q10
	исход	12 нед	исход	12 нед	исход	12 нед
САД (мм рт.ст)	165,1±4,9	147,3±7.6*	164,4±5,2	162,7±5,8	137,6±7,1	140,2±6,3
ДАД (мм. рт. ст)	80,9±1,6	78,3±2,9	82,0±2,2	81,5±3,1	78,6± 3,8	79,0±2,4
Ортостатические изменения в САД	-4.4±5,3	-5,6±6,4	-6,1±7,1	-4,2±8,2	-4,3± 6,6	-3,9±7,9

 *статистически достоверно по отношению к исходном у значению

 Следует отметить  хорошую переносимость коэнзима Q10. Только один пациент основной группы прекратил прием препарата после первого дня по причине легкой тошноты. При этом достоверная связь между возникшим явлением и приемом препарата не установлена [9].

 Полученные данные подтверждаются результатами исследования других авторов. Так, лечение 109 пациентов с систолической АГ коэнзимом Q10 в составе комбинированной фармакотерапии приводило к снижению АД с 159/94 мм рт.ст. до 147/85 мм рт.ст. [13]. У 51% больных, находившихся на лечении коэнзимом Q10, оказалось возможным прекратить приём одного или двух из применявшихся ими ранее антигипертензивных лекарственных средств. При этом, авторы полагают, что антигипертензивный эффект коэнзима Q10 на самом деле был несколько выше, чем предполагалось на основе снижения среднего уровня АД.

Изучена эффективность коэнзима Q10 у 74 больных сахарным диабетом 2 типа с дислипидемией и АГ [11]. Больные были рандомизированы в 4 группы: 1 группа - получающие коэнзим Q10 в дозе 200 мг/сут; 2 группа – фенофибрат в дозе  200 мг/сут; 3 группа - оба препарата одновременно; 4 группа - плацебо. Длительность лечения составила  12 недель.

Что же показали результаты исследования? Фенофибрат не оказал влияния на содержание гликозилированного гемоглобина, уровень АД и содержание в крови F2-изопрастоноидов. У больных, получавших коэнзим Q10, отмечалось достоверное снижение систолического (на 6,1±7,3 мм рт.ст.; р=0,02) и диастолического (на 2,9±1,4 мм рт.ст.; p<0,048) АД. Кроме того, к концу наблюдения содержание в крови коэнзима Q10 увеличилось в 3 раза (p<0,001) и достоверно уменьшилась концентрация гликозилированного гемоглобина  (на 0,37±0,17%; p<0,0345).

Таким образом, было установлено, что коэнзим Q10 у больных с сахарным диабетом 2 типа (а фактически с метаболическим синдромом) способен контролировать как АД, так и уровень гликемии, о чём свидетельствует достоверное снижение уровня гликозилированного гемоглобина. Результаты данного исследования безусловно являются очень интересными, поскольку эффект коэнзима Q10 фактически превзошёл эффективность фенофибрата, применяющегося для коррекции гипертриглицеридемий при метаболическом синдроме [11].

Механизмы, вызывающие истинную гипертонию, пока остаются неизвестными. Одной из возможных причин может быть устойчивость к инсулину — довольно часто у пациентов с высоким уровнем АД наблюдается повышенный уровень инсулина в плазме. Недавние исследования показали, что повышенный симпатический тонус может индуцировать как устойчивость к инсулину, так и гипертонию.Инсулин вызывает симпатическое возбуждение, которое приводит к изменению барорефлексов, высвобождению норадреналина и появлению симпатической потери нейромедиатора в ЦНС, а симпатическое истощение ведет к повреждению эндотелия и нарушению вазодилатационного ответа посредством механизма, регулируемого свободными радикалами. Таким образом, возможно, что влияние коэнзима Q10 на снижение АД объясняется его антиоксидантной способностью.

Данные по влиянию коэнзима Q10 в дозе 120 мг/сут в течение 8 недель на уровень инсулина натощак и через 2 часа после сахарной нагрузки на фоне снижения АД у больных АГ подтверждены другими авторами. Авторы полагают, что, механизм снижения АД при АГ включает в себя не только предотвращение окислительного стресса, но и улучшение инсулинового ответа на повышение уровня глюкозы в крови [6].

Особого внимания заслуживают работы, в которых лечение больных АГ проводилось под контролем концентрации КоQ10    в плазме крови. Дозировка препарата подбиралась индивидуально таким образом, чтобы достигнуть уровня концентрации в крови 2,0 мкг/мл. Повышение концентрации коэнзима Q10 в плазме крови сопровождалось  улучшением функционального статуса больных АГ и снижением потребности в гипотензивной терапии. Более того,  было отмечено существенное уменьшение толщины стенки левого желудочка и улучшение диастолической функции миокарда [5].

Таким образом, анализ современных литературных данных свидетельствует о том, что коэнзим Q10 играет важную роль в процессах клеточного энергообмена, выполняя коферментную и антиоксидантную функции. Учитывая антигипертензивную эффективность препарата и  хорошую переносимость,    коэнзим Q10 можно рекомендовать для лечения артериальной гипертонии как в качестве альтернативной терапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Механизм снижения артериального давления может быть обусловлен не только предотвращением окислительного стресса, но и улучшением инсулинового ответа на повышение уровня глюкозы в крови. Однако, для получения более полных данных о механизме антигипертензивного действия коэнзима Q10 при артериальной гипертонии, целесообразно проведение дальнейших исследований.

1. Аронов Д.М. Что важно знать практическому врачу об убихиноне (коэнзим Q10). Антиоксидантный препарат Кудесан. Применение в кардиологии (Часть 2). 2006,4-19.

2. Аронов Д.М. Значение коэнзима Q10 в кардиологии. РМЖ, 2007., т.15, №20, 1484-1488.

3. Горохова С.Г., Сизова Ж.М. Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности в амбулаторно-поликлинической практике врача. Учебное пособие, М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2008. – с.85.

4. Лангсьен П.Х., Лангсьен А.М. Медицинское применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и сопутствующий дефицит коэнзима 10. РМЖ, 2007., т.15., №9 (290), 747-751.

5. Медведев О.С., Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Шашурин Д.А. Коэнзим Q10 в кардиологической практике – теоретические основы и результаты клинических исследований. РМЖ,2009,т.17,№18.,1177-1181.

6. Тимофеева Т.Н., Шальнова С.А., Константинов В.В. и соавт. Распространенность факторов, влияющих на прогноз больных артериальной гипертонией и оценка общего сердечно- сосудистого риска // Кардиоваск. тер. профил.  – 2005; 4(6) ч.1: 1524.

7. Шальнова С.А. Эпидемиология артериальной гипертонии. В кн. Руководство по артериальной гипертонии под ред. Е.И. Чазова и И.Е Чазовой. – М.: Медиа Медика, 2005; 7994.

8. Шальнова С.А., Деев А.Д., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача-кардиолога // Кардиоваск. тер. профил. – 2006; 2: 73-80.

9. Burke BE, Neuenschwander R, Olson RD. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 in isolated systolic hypertension. // South Med J. 2001 Nov;94(11):1112-7.

10. Digiesi V, Cantini F, Brodbeck B: Effect of coenzyme Q₁₀ on esential arterial hypertension. // Curr Ther Res 1990 47:841-845

11. Hodgson JM, Watts GF, Playford DA, Burke V, Croft KD. Coenzyme Q10 improves blood pressure and glycaemic control: a controlled trial in subjects with type 2 diabetes. // Eur J Clin Nutr. 2002 Nov;56(11):1137-42.

12. Igarashi T, Tanabe Y, Nakajuma Y. Effect of coenzyme Q₁₀ on experimental hypertension in the desoxycorticosterone acetate-saline loaded rats. // Folia Pharmacol Japon 1972 68:460

13. Kuklinski B, Weissenbacher E, Fähnrich A. Coenzyme Q10 and antioxidants in acute myocardial infarction. // Mol Aspects Med. 1994;15 Suppl:s143-7.

14. Rosenfeldt FL, Haas SJ, Krum H, Hadj A, Ng K, Leong JY, Watts GF. Coenzyme Q10 in the treatment of hypertension: a meta-analysis of the clinical trials. // J Hum Hypertens. 2007 Apr;21(4):297-306.

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ УБИХИНОНА (КОЭНЗИМА Q10) В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

Ж.М. Сизова

Проведен анализ современных литературных данных о возможностях применения коэнзима Q10 у больнах артериальной гипертонией (АГ). Показано, что коэнзим Q10 играет важную роль в процессах клеточного энергообмена, выполняя коферментную и антиоксидантную функции. Механизм снижения артериального давления может быть обусловлен не только предотвращением окислительного стресса, но и улучшением инсулинового ответа на повышение уровня глюкозы в крови. Учитывая антигипертензивную эффективность препарата и хорошую переносимость,    коэнзим Q10 можно рекомендовать для лечения артериальной гипертонии как в качестве альтернативной терапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Однако, для получения более полных данных о механизме антигипертензивного действия коэнзима Q10 при артериальной гипертонии, целесообразно проведение дальнейших исследований.