Комбивир

Группы препарата:

• Лекарственные средства различных фармакологических групп
•    Лекарственные средства различных химических групп

Наименование

Комбивир (Combivir)

Фармакологическое действие

p>Комбивир – комбинированный лекарственный препарат, обладающий выраженной противовирусной активностью относительно ВИЧ.

Фармакодинамика

Зидовудин и ламивудин – активные компоненты препарата, представляют собой избирательные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Высокоэффективность данной комбинации проявляется за счет синергизма активных субстанций. Ламивудин проявляет синергитические способности относительно зидовудина и способствует усилению его терапевтического эффекта. Клиническими испытаниями также было доказано, что Комбивир угнетающе влияет на размножение ВИЧ в клетках организма. Попадая в организм, указанные компоненты метаболизируются под действием внутриклеточных киназ и образуют 5'-трифосфаты (ТФ). Образовавшиеся метаболиты выступают субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентно ингибируют данный фермент.

Механизм действия препарата Комбивир обусловлен тем, что зидовудин и ламивудин способны включаться в цепь вирусной ДНК в виде монофосфатных форм, чем вызывают обрыв данной цепи. При этом трифосфатные формы данных компонентов обладают аналогичной способностью в гораздо меньшей степени.

При проведении монотерапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы были зафиксированы мутации устойчивости к ним и, соответственно, снижение терапевтической активности практически до нуля. Полученные результаты клинических испытаний препарата Комбивир подтвердили снижение ВИЧ-1 вирусной нагрузки и увеличение содержания CD4-клеток. Также было подтверждено значительное замедление прогрессирования заболевания и значимое уменьшение количества летальных исходов. Использование комбинации зидовудина и ламивудина, благодаря упомянутым ранее синергетическим свойствам, замедляет возникновение резистентности к зидовудину у пациентов, которым не проводили ранее антиретровирусную терапию (АРТ).

Фармакокинетика

Комбивир наделен хорошей способностью к всасыванию слизистой поверхностью ЖКТ. Физико-химическими и фармакокинетическими исследованиями препарата Комбивир доказано, что одновременный прием пищи, как и прием измельченных таблеток, не оказывает существенного влияния на всасываемость препарата и клинический эффект. Комбивир обладает высокой биодоступностью (зидовудин  – 60–70%, ламивудин – 80–85%). Максимальная концентрация данных компонентов в организме наблюдается уже через 0,5 и 0,75 часа и составляет 1,8 и 1,5 мкг/мл соответственно. Компоненты препарата способны проникать в ЦНС и спинномозговую жидкость. Спустя 2–4 часа после приема Комбивира средние отношение концентраций зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют 0,5, ламивудина – 0,12. Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 часов.

Выведение Комбивира из организма человека обеспечивается выделительной функцией почек. Известно, что зидовудин выводится в виде метаболита 5’-глюкуронид зидовудина, а ламивудин не метаболизируется и выводится в неизменном виде. В случае, когда у пациента зафиксированы нарушения работы почек, повышается риск наступления кумуляции препарата в организме. Следовательно, при терапии Комбивиром пациентов с почечной, а также с печеночной недостаточностью в анамнезе необходимо проявлять осторожность и контролировать их состояние, так как пациенты с подобными нарушениями входят в группу риска.

Отсутствуют данные фармакокинетических исследований препарата Комбивир в геронтологии (старше 65 лет) по причине того, что основная возрастная категория больных ВИЧ-инфекцией находится в пределах 20–40 лет и большинство клинических исследований антиретровирусных препаратов проводятся в этой категории пациентов.

Подобные исследования в педиатрии (от 6 мес. до 12 лет) показали схожесть фармакокинетики препарата у детей с таковой у взрослых пациентов, но было отмечено снижение абсолютной биодоступности ламивудина до 55–65%. Зафиксировано повышение показателей системного клиренса у детей, снижаются они одновременно с взрослением детского организма и в возрасте 12 лет соответствуют уровню, который определяется у взрослых пациентов.

Показания к применению

p>Антиретровирусный препарат Комбивир назначается взрослым и детям с массой тела более 14 кг при наличии у них ВИЧ-инфекции.

Способ применения

p>Комбивир принимают перорально, независимо от приема пищи. Таблетку Комбивира необходимо проглатывать целиком. Если по каким-либо причинам проглатывание таблетки целиком затруднено, то возможным является ее измельчение и смешивание с небольшим количеством мягкой пищи или жидкости. Однако необходимым условием достижения желаемого терапевтического эффекта является прием всего количества получившейся смеси сразу после ее приготовления.

Препарат Комбивир применяется исключительно по назначению и под четким контролем врача. Оптимальная схема дозирования препарата составляется в зависимости от возраста, веса, а также других показателей и выглядит следующим образом:

Коррекция схемы дозирования Комбивира проводится только лечащим врачом. Она может заключаться в снижении либо увеличении дозы препарата, а также в отмене одного из компонентов препарата, в таком случае пациенту назначается необходимый компонент в виде монопрепарата (например, Ретровир (зидовудин) или Эпивир (ламивудин)).

Индивидуальный подбор схемы дозирования гарантированно необходим в следующих случаях:

• наличие почечной либо печеночной недостаточности в анамнезе пациента;
• анемия или нейтропения;
• пожилой возраст (старше 65 лет) – из-за отсутствия клинических испытаний препарата у данной категории больных. Чаще всего в геронтологии используют монопрепараты компонентов Комбивира, учитывая физиологические особенности организма пациентов данной категории.

Побочные действия

p>Комбивир способен проявлять побочные эффекты, характерные для действующих компонентов препарата. Возможные нежелательные последствия приема препарата Комбивир приведены в таблице:

Органы и системы организма	Зидовудин	Ламивудин
Кроветворная и лимфатическая системы	Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроцитарная аплазия
	Лейкопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга), апластическая анемия	-
ЦНС	Головная боль, парестезии.
	Тревожные и депрессивные состояния, головокружение, бессонница, сонливость, снижение умственной активности, судороги	Периферическая нейропатия
ЖКТ	Тошнота,  рвота, боль в животе и диарея, панкреатит
	Вздутие, пигментные высыпания на слизистой оболочке полости рта, вкусовые галлюцинации, диспепсия	Повышение уровня сывороточной амилазы
Печень и желчевыводящие пути	Повышение уровней печеночных ферментов и билирубина
	Различные поражения печени (например гепатомегалия со стеатозом и др.)	-
Дерматологические реакции	Кожные высыпания, в том числе сопровождающиеся зудом, пигментация, гипергидроз, выпадение волос
Обмен веществ	Гиперлактатемия; молочнокислый ацидоз, анорексия, перераспределение/накопление жировой ткани
Сердечно-сосудистая система	Кардиомиопатия	-
Костно-мышечная система	Миалгия, миопатия	Артралгия, мышечные нарушения вплоть до наступления рабдомиолиза
Общие и местные реакции	Усталость, общее недомогание, лихорадка
	Генерализованный болевой синдром и астения; озноб, гриппоподобный синдром	-
Дыхательная система	Одышка, кашель.	-
Моче-половая система	Энурез, гинекомастия	-

 

Относительно многих из вышеперечисленных нежелательных эффектов до сих пор спорным остается вопрос, являются ли они последствиями приема препарата Комбивир, либо это следствие губительного влияния ВИЧ-инфекции на организм человека. Во время клинических испытаний препарата было выявлено отсутствие аддитивной токсичности комбинации зидовудина и ламивудина (взаимного усиления проявлений токсического действия нескольких лекарственных средств, применяемых одновременно).

Гематологические нарушения, перечисленные выше, имеют место в случае использования зидовудина в предельно допустимых либо завышенных дозах. Также они отмечаются на 4–6 неделе терапии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, которая уже имеет тяжелое течение и характеризуется гипоплазией костного мозга. На ранней стадии ВИЧ-инфекции нарушения показателей крови фиксируются очень редко. Пациентам, принимающим Комбивир с периодичностью 1 раз в 2 недели, необходимо проводить лабораторную диагностику гематологических показателей.

 

Были зафиксированы редкие случаи возникновения молочнокислого ацидоза и увеличения печени, в том числе – и с летальным исходом. Отмечено, что в большей степени развитию этого состояния подвержены пациенты женского пола. При возникновении данной ситуации необходимо терапию приостановить.

Упомянутое выше перераспределение/накопление жировой ткани характеризуется уменьшением количества жировых отложений на лице и верхних и нижних конечностях, центральным типом ожирения, дорсоцервикальным ожирением, гипертрофией молочных желез, повышением уровней сывороточных липидов и глюкозы в крови. Данные явления могут наблюдаться в комплексе либо избирательно. Вышеперечисленные явления относятся к процессу липодистрофии и требуют лечения согласно клиническим признакам. На сегодняшний день отсутствуют данные о последствиях проявления указанных нежелательных явлений.

 

В процессе антиретровирусной терапии велика вероятность возникновения воспалительного процесса, который вызывает условно-патогенная микрофлора. Необходимо очень тщательно отслеживать возможное появление признаков воспаления и незамедлительно начинать лечение.

Комбивир не проявляет негативного влияния на репродуктивную функцию мужчин (не зафиксированы изменения показателей спермограммы), объективные данные о влиянии на репродуктивную функцию женщин так и не были получены.

Не изучалась способность препарата Комбивир влиять на скорость психомоторных реакций и концентрацию внимания. При изучении информации о фармакологических свойствах действующих компонентов Комбивира данных о способности к оказанию такого влияния у них не найдено. В данном случае необходимо адекватно оценивать клиническое состояние больного и учитывать возможность проявления побочных эффектов препарата.

Противопоказания

p>Комбивир не назначается в следующих случаях:

• если у пациента зафиксировано наличие гиперчувствительности к активным компонентам препарата;
• тяжелая степень нейтропении (количество нейтрофилов< 0,75 × 109/л);
• тяжелая степень анемии (уровень гемоглобина< 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л);
• в педиатрии, когда масса тела ребенка менее 14 кг.

 

В медицинской практике препарат Комбивир заменяют монопрепаратами его активных компонентов (зидовудина и ламивудина), когда возникает необходимость в коррекции рекомендуемых доз препарата и, как следствие, нарушается пропорциональное соотношение между количествами данных субстанций. Такое решение принимается исключительно лечащим врачом и им же подбирается адекватная дозировка выбранных препаратов с учетом индивидуальных особенностей организма пациента и этиопатогенеза заболевания. Необходимость замены Комбивира на монопрепараты его активных субстанций часто возникает в следующих ситуациях:

• тяжелая форма нарушений работы печени;
• тяжелая форма нарушений работы почек (КК< 50 мл/мин);
• необходимость проведения антиретровирусного лечения у детей с массой тела менее 14 кг;
• лечение ВИЧ-инфекции у пациентов пожилого возраста (из-за особенностей течения физиологических процессов в организме).

 

Срочная отмена препарата Комбивир требуется при появлении у пациента панкреатита. Терапию можно продолжить только после снятия данного диагноза.

Также осторожность требуется при применении Комбивира у пациентов, страдающих циррозом печени, причиной возникновения которого стало наличие хронического гепатита В, так как есть риск обострения гепатита В при отмене препарата. Пациентам, которые страдают вышеупомянутыми заболеваниями, следует с периодической частотой проводить мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.

Беременность

p>Прием препарата Комбивир категорически противопоказан женщинам в I триместре беременности, так как может вызвать изменения в формировании плода, не совместимые с жизнью. Во II и III триместрах прием Комбивира допускается только по назначению врача, когда польза от препарата для матери превышает риск для плода.

Комбивир проникает через гемоплацентарный барьер, что подтверждено обнаружением препарата в сыворотке новорожденного и матери в равных количествах. При этом практически в 100% случаев у новорожденных наблюдалось транзиторное повышение уровня сывороточного лактата и очень редко фиксировались задержка умственного и физического развития, наличие судорог и различные неврологические расстройства. Однако не доказано, что эти проявления являются последствиями приема препаратов данной группы; возможно, это следствие основного заболевания.

 

Клиническими исследованиями доказано, что прием Комбивира во время беременности существенно снижает процент передачи вируса от матери к ребенку. Учитывая серьезность заболевания, польза от снижения вероятности заражения для новорожденных, матери которых в период беременности принимали Комбивир, весомо превышает риск возникновения нежелательных последствий приема препарата.

Комбивир способен поступать в грудное молоко. Следовательно, необходимо прервать лактацию при лечении матери данным препаратом. Однако при рождении ВИЧ-инфицированной матерью здорового ребенка в целях профилактики заражения новорожденного лактация недопустима.

Передозировка

p>Нет сообщений о передозировке Комбивиром, кроме проявления указанных ранее побочных явлений. Не было зафиксировано и летальных исходов.

В случае принятия дозы препарата, превышающей допустимую норму, проводится стандартная терапия в соответствии с клиническим состоянием больного. Возможно применение гемодиализа и перитонеального диализа с целью скорейшего выведения препарата из организма.

Форма выпуска

p>Комбивир выпускается в виде таблеток, № 60, покрытых оболочкой белого цвета, овальной формы с разделительной риской. На одной из сторон таблетки имеется надпись «GXFC3».

Выпускается в контурно-ячейковой упаковке (блистер) по 10 шт., 6 блистеров в картонной пачке.

Условия хранения

p>Хранить вдали от детей при температуре ниже 30°С. Срок годности – 2 года.

Состав

p>1 таблетка содержит:

активные компоненты:

зидовудин                                                – 300 мг;

ламивудин                                                – 150 мг;

вспомогательные вещества: МКЦ, натрия крахмала гликолят, аэросил, магния стеарат;

состав оболочки: опадрай белый YS-1-7706-G (гипромелоза, титана диоксид, макрогол 4000, полисорбат 80).

Лекарственное взаимодействие

p>Вероятность взаимодействия ламивудина с другими препаратами снижена из-за того, что компонент практически не метаболизируется и выводится из организма в первоначальном виде. Зидовудин же связывается с белками плазмы, а также подвергается метаболизму в печени до неактивного глюкуронида.

Триметоприм повышает концентрацию ламивудина в плазме примерно на 40%, при этом взаимного влияния не зафиксировано.

Ламивудин способен тормозить фосфорилирование зальцитабина внутри клетки, если данная комбинация назначена одновременно.

Как уже было упомянуто ранее, в сочетании зидовудин+ламивудин последний проявляет синергитические способности относительно первого и повышает на 28% его максимальную концентрацию в плазме и, тем самым, увеличивает на 13% время наступления его терапевтического эффекта.

 

Зидовудин способен существенно снижать способность к всасыванию фенитоина при одновременном применении.

Сочетание с парацетамолом повышает частоту появления нейтропении.

Метаболизм зидовудина подавляют: аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам. Следует учитывать указанный факт, назначая одновременно данные препараты, особенно длительно.

Аддитивная токсичность наблюдается при назначении зидовудина с пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином. При данной схеме назначений необходим контроль работы почек и показателей крови, учитывая, что перечисленные препараты оказывают миелосупрессивный эффект, который усиливается с присоединением зидовудина. При обнаружении каких-либо нежелательных изменений требуется уменьшение доз препаратов либо их отмена.

 

Известна способность рибавирина угнетать противовирусный эффект зидовудина.

Пробенецид способен увеличивать период полураспада зидовудина и ухудшать выведение его почками.

Атоваквон существенно тормозит метаболизм зидовудина и его глюкуронида. Если врач все же решил одновременно назначить данные препараты, необходим тщательный контроль состояниея больного.

Кларитромицин в таблетированной форме значительно ухудшает всасываемость зидовудина. Чтобы этого избежать, необходим интервал примерно 2 часа между приемами указанных препаратов.

 

Рифампицин угнетающе влияет на выведение зидовудина из организма пациента и способствует возникновению кумулятивного эффекта.

Зидовудин выступает ингибитором процесса фосфорилирования ставудина внутри клетки, поэтому не следует допускать одновременное использование данных средств.

При возникновении оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне приема Комбивира как антимикробные средства используются ко-тримоксазол, пентамидин (аэрозоль), пириметамин и ацикловир. Указанное выше сочетание тщательно изучалось при проведении клинических исследований, в результате которых не было зафиксировано проявлений каких-либо побочных эффектов.

Дополнительно

p>Антиретровирусная терапия препаратом Комбивир либо его аналогами должна проводиться исключительно по назначению врача и под четким его контролем.

Следует быть готовым к развитию оппортунистических инфекций и различным последствиям ВИЧ-инфекции.

Комбивир и его аналоги не блокируют возможность передачи ВИЧ – следовательно, пациентам необходимо с осторожностью вести половую жизнь и проводить переливание крови (или каких-либо других медицинских манипуляциях).

Комбивир можно использовать в качестве профилактического средства после случайного контакта с ВИЧ-инфицированным половым партнером или зараженной кровью, курс терапии составляет 1 месяц. Однако данных об эффективности Комбивира в качестве профилактического средства еще не достаточно. Испытания препарата Комбивир по данному направлению продолжаются.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

div class="ds-1col taxonomy-term vocabulary-mkb-10 view-mode-mkb10_name_link clearfix">

Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ] (B20-B24)

Действующее вещество

зидовудин, ламивудин

АТХ

J05AR01

Производитель

Glaxo Operations Uk

Дополнительная информация о производителе

p>Страна-производитель – Великобритания.