Эменд
Группы препарата:
- Лекарственные средства, применяемые для лечения злокачественных новообразований
- Лекарственные средства, применяемые для коррекции побочных эффектов противоопухолевых препаратов
- Противорвотные средства
Наименование
Эменд (Emend)
Фармакологическое действие
p>Эменд является противорвотным лекарственным препаратом, который используется для устранения тошноты и рвоты, а также для профилактики их возникновения во время проведения противоопухолевой терапии.
Фармакодинамика
По химической структуре апрепитант (активный компонент препарата) относится к селективным агонистам рецепторов нейрокинина-1 (NK1), имеющим высокую степень аффинности с субстанцией Р (Р-нейропептид из семейства тахикининов) человека.
Экспериментально установлена селективность апрепитанта относительно рецепторов NK1, примерно в 3000 раз превышающая связывание с другими ферментами, переносчиками ионных каналов, и локализации рецепторов, в том числе допаминовых и серотониновых рецепторов, которые являются объектами при проведении терапии, направленной на устранение тошноты и рвоты, вызванных приемом химиотерапевтических средств.
Проведенные доклинические испытания показали, что Эменд, действуя на ЦНС, тормозит рвотный рефлекс, который возникает вследствие приема цитотоксических химиопрепаратов (например, цисплатина). Также установлена способность препарата проникать в головной мозг и образовывать связь с NK1-рецепторами данного органа.
Центральный механизм действия препарата характеризуется выраженной продолжительностью, за счет чего Эменд способен подавлять как острую фазу рвотного рефлекса, так и отсроченное его проявления, возникающие на фоне приема цисплатина. Препарат способен потенцировать противорвотную активность антагониста 5НТ3-рецепторов ондансетрона и представителя группы ГКС дексаметазона.
Фармакокинетика
Абсорбционная способность препарата имеет умеренную степень. Время наступления максимального значения плазменной концентрации (Cmax) при пероральном применении составляет приблизительно 4 часа. Эменд биодоступен на 60–65 %. Фармакокинетика препарата не изменяется при его приеме одновременно с едой. Также не наблюдается линейной зависимости фармакокинетических показателей препарата при его использовании в пределах допустимых доз.
При использовании стандартной схемы назначения фармакокинетические характеристики Эменда имеют следующие показатели:
| Дни приема | Доза препарата, мг/сутки | AUC (спустя сутки после приема ЛП), мкг×ч/мл | Cmax (спустя 4 часа после приема ЛП), мкг/мл |
| 1-й | 125 | 19,5 | 1,5 |
| 2-й | 80 | 20,1 | 1,4 |
| 3-й | 80 | 20,1 | 1,4 |
Связывается с белками плазмы более 95 % от принятого количества ЛП. Значение Vd составляет около 66 л.
Согласно данным проведенных доклинических испытаний препарата на животных, установлена его способность проникать сквозь плацентарный барьер и ГЭБ.
Клинические испытания Эменда подтвердили наличие способности проникать сквозь ГЭБ.
Препарат подвергается выраженному печеночному метаболизму, окисляясь в морфолиновом кольце и его боковых цепях преимущественно под влиянием фермента CYP3A4 (меньшую степень участия в этом процессе проявляют ферменты CYP1A2 и CYP2C19).
Кажущийся T1/2 Эменда варьирует в пределах 9–13 ч.
Экскреция Эменда преимущественно происходит с помощью выделительной функции кишечника – приблизительно 86 %, в меньшей степени благодаря выделительной функции почек – приблизительно 5 %.
Кажущийся плазменный клиренс препарата находится в пределах 60–84 мл/мин.
Фармакокинетика в особых случаях
Фармакокинетические параметры препарата не изучались в группе пациентов, не достигших 18 лет.
В геронтологии наблюдаются изменения фармакокинетических параметров препарата при использовании стандартной схемы применения и дозирования, однако их значения не изменяют ход терапии – следовательно, в коррекции дозирования нет необходимости.
Пациенты, у которых наблюдается легкая и умеренная степень гепатопатологий, не нуждаются в корректировке рекомендуемой терапевтической дозировки по причине отсутствия значительных изменений фармакокинетики препарата.
Если у пациентов наблюдается выраженная недостаточность работы почек (КК<30 мл/мин) либо ее терминальная стадия и необходим гемодиализ, то изменение рекомендуемой схемы дозирования препарата не требуется.
Процедура гемодиализа, осуществленная в пределах 4–48 часов после приема препарата, не влияет на фармакокинетические показатели Эменда по причине преимущественной кишечной экскреции.
Экспериментально установлено различие фармакокинетических характеристик препарата у пациентов разных полов, а именно: у женщин отмечалось повышение AUC и Cmax, однако показатели Т1/2 были ниже, чем у мужчин. Данные изменения не являются клинически значимыми.
Расовая принадлежность пациента не влияет на фармакокинетику препарата.
Также масса тела пациента не является существенным показателем при дозировании Эменда.
Показания к применению
p>Эменд назначается пациентам, принимающим противоопухолевые химиотерапевтические средства с высокой или умеренной эметогенностью, с целью профилактики и устранения рвотного рефлекса. Применяется в составе комплексной противорвотной терапии.
Способ применения
p>Эменд выпускается в твердых желатиновых капсулах для перорального применения. Прием пищи не влияет на абсорбцию и фармакокинетику препарата.
Курс терапии Эмендом длится 3 дня, и одновременно назначаются ЛС из группы ГКС и антагонисты серотониновых 5-HT3-рецепторов (например, ондансетрон).
Прежде чем начать прием ЛП Эменд, следует тщательно изучить аннотации к совместно назначенным лекарственным средствам.
Эменд рекомендуют принимать продолжительностью 3-е суток в следующем режиме:
1-й день – 125 мг за 1 ч до приема противоопухолевых ЛС;
2-й и 3-й день – 80 мг 1 раз/сутки утром.
Схема применения и дозирования ЛП, входящих в состав комплексной противорвотной терапии, более подробно представлена в таблице, учитывая степень эметогенности назначенных для терапии исходной патологии противоопухолевых ЛП:
| Высокая степень эметогенности | ЛП | День 1 | День 2 | День 3 | День 4 | |
| Доза препарата (мг)/особенности перорального применения | ||||||
| Эменд | 125/за 1 ч до приема противоопухолевого ЛП (ПОЛП) | 80/однократный утренний прием | - | |||
| Дексаметазон | 12/за 0,5 ч до приема ПОЛП | 8/однократный утренний прием | ||||
| Ондансетрон (или другие антагонисты серотониновых 5-НТ3 рецепторов) | Согласно аннотации к указанному ЛС | - | - | - | ||
| Средняя степень эметогенности | ЛП | День 1 | День 2 | День 3 | |
| Доза препарата (мг)/особенности перорального применения | |||||
| Эменд | 125/за 1 ч до приема противоопухолевого ЛП (ПОЛП) | 80/однократный утренний прием | |||
| Дексаметазон | 12/за 0,5 ч до приема ПОЛП | - | |||
| Ондансетрон (или другие антагонисты серотониновых 5-НТ3 рецепторов) | Согласно аннотации к указанному ЛС |
- | |||
Применение Эменда пациентами с наличием гепатопатологий легкой и средней степени тяжести допустимо согласно стандартной схеме дозирования. Исследования по применению данного ЛП у пациентов с высокой степенью тяжести гепатопатологий не проводились.
Побочные действия
p>Ниже перечислены появляющиеся на фоне приема Эменда побочные явления, которые установлены экспериментальным путем при изучении клинического состояния 6500 больных.
Профилактика тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией
На фоне химиотерапии с высокой степенью эметогенности в ходе клинических испытаний Эменда (3-хдневный курс в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном) у приблизительно 76 % пациентов (544 пациента принимали участие в эксперименте), принимающих участие в исследовании, наблюдались легкие или умеренные побочные реакции либо зафиксировано их полное отсутствие.
Чаще всего наблюдались такие побочные реакции:
- икота,
- гиперактивность АЛТ,
- диспепсические расстройства,
- затруднения акта дефекации,
- головная боль,
- выраженное уменьшение аппетита.
По результатам клинических испытаний препарата Эменд на фоне проведения химиотерапии со средней степенью эметогенности и одновременного приема ондансетрона и дексаметазона (в которых принимали участие 868 пациентов) установлена хорошая переносимость препарата. В большей степени наблюдалась выраженная утомляемость пациента как побочная реакция на терапию – у 12-ти из всего количества пациентов, принимающих участие в клинических исследованиях. Другие побочные явления, которые наблюдались, имели незначительные проявления и единичный характер.
Также был проведен объединенный эксперимент по изучению переносимости препарата Эменд на фоне химиотерапии с высокой и средней эметогенностью, результатом которого стало выявление возможности возникновения следующих побочных реакций:
| Органы и системы организма больного | Возможные побочные реакции при приеме Эменда |
| ЦНС | Повышенное чувство тревоги Дезориентация в пространстве и времени Состояние эйфории Головокружение Повышенная сонливость Когнитивные изменения (снижение памяти и умственной способности) Выраженная эмоциональная заторможенность Вкусовые галлюцинации |
| Сердечно-сосудистая система | Учащение либо замедление сердцебиения Приливы (неконтролируемое и внезапно настигающее чувство жара) Различные нарушения со стороны сосудистого русла и работы сердца |
| Кроветворная система | Снижение эритроцитов в крови Нейтропеническая лихорадка |
| Органы чувств | Воспалительные изменения конъюнктивы глаза Ощущение постороннего шума в ушах |
| Дыхание | Непроизвольные сокращения диафрагмы (икота) Болевые ощущения в горле Чиханье Кашель Локализация избытка назальной слизи на задней стенке носоглотки (синдром постназального затекания) Раздражение глотки |
| ЖКТ и пищеварение | Диспепсические расстройства Выход воздуха из пищевода и желудка через рот (отрыжка) Тошнота Гастроэзофагит Рвотный рефлекс Эпигастральные/абдоминальные боли Гипосекреция слюнных желез Повышенное газообразование в кишечнике Обезвоживание и затвердение фекальных масс Язва 12-типерстной кишки с перфорацией Нейтропенический колит Стоматит |
| Обмен веществ | Выраженное снижение аппетита Неутолимая жажда (полидипсия) |
| Опорно-двигательный аппарат | Спазмы мышечной ткани Мышечная атония |
| Дерматология | Различные высыпания Угревая сыпь Фотосенсибилизация (нетипичная реакция кожи на излучение) Гипергидроз Крапивница Себорея Гиперсекреция кожного сала Эпидермальные высыпания, сопровождающиеся зудом Очень редко могут возникать синдромы Стивенса – Джонсона и Лайелла |
| Мочевыделительная система | Нарушение мочеиспускания Учащение мочеиспускания (поллакиурия) Высокая степень диуреза |
| Иммунология | Возможны реакции гиперчувствительности Симптомы анафилаксии |
| Инфекционные патологии | Кандидозные поражения различной локализации Развитие стафилококка |
| Лабораторная диагностика | Гиперактивность АЛТ/АСТ/ЩФ Гематурия Сниженное количество натрия в организме Появление сахара в моче Нейтропения |
| Другие реакции | Повышенная утомляемость Полное физическое и эмоциональное бессилие Плохое самочувствие Отечность Симптомы дискомфорта в грудной клетке Координационные патологии, влияющие на походку Интенсивное снижение веса пациента |
При проведении повторных курсов применения Эменда (не допускается использовать препарат в составе более чем 6-ти терапевтических курсов) при химиотерапии различной степени эметогенности выраженность и специфика побочный реакций не изменялись.
Противопоказания
p>Применять Эменд противопоказано, если:
- у пациента зафиксирована печеночная недостаточность тяжелой степени;
- пациент параллельно принимает другие ЛС, а именно: пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд;
- у пациента имеется индивидуальная непереносимость к компонентам состава ЛП Эменд.
Осторожность требуется при назначении ЛП Эменд пациентам в случае:
- если пациент принимает препараты, метаболический процесс которых происходит под действием изофермента CYP3A4;
- если пациент принимает варфарин, так как данное взаимодействие может привести к значительному уменьшению международного нормализованного отношения (МНО). При длительном курсе варфарина показатель МНО необходимо систематически контролировать на протяжении 14 дней после начала каждого химиотерапевтического курса, в особенности на 7–10 день после проведения 3-х дневной терапии Эмендом;
- если пациентка принимает средства гормональной контрацепции, так как при терапии Эмендом (и 4 недели после ее прекращения) их активность значительно снижается – следовательно, в указанный период необходимо использовать дополнительные средства для предупреждения беременности.
Беременность
p>Учитывая специфичность и затруднительность проведения клинических исследований в данной группе пациентов, четко установленных результатов безопасности и эффективности применения Эменда у беременных женщин, не представлено. Следовательно, следует избегать его назначения пациентам данной клинической группы.
Также отсутствуют данные о способности препарата экскретироваться с грудным молоком, поэтому, если установлена необходимость применения препарата кормящей грудью женщине, лактацию следует прекратить во избежание нежелательного влияния препарата на младенца.
Передозировка
p>Чрезмерное дозирование Эменда не несет опасных для жизни симптомов, что подтверждено экспериментально. Исследовалась безопасность применения препарата в дозах до 600 мг – в виде однократного приема, а также при систематическом приеме средства на протяжении 42 дней в количестве 375 мг/сутки. В ходе эксперимента неблагоприятных последствий не наблюдалось. Только в одном случае появилась выраженная сонливость и головная боль – после однократного приема 1440 мг препарата.
В случае появления симптомов передозировки, в том числе и неописанных выше, рекомендуется немедленное прекращение приема препарата и постоянный медицинский контроль над состоянием больного. В случае необходимости осуществляют систематическую терапию. Следует учесть неэффективность гемодиализа (по причине преимущества кишечной экскреции) и отсутствие специфического антидота.
Форма выпуска
p>Эменд выпускается в форме твердых желатиновых капсул, содержащих 80 мг активного компонента. Крышечка и корпус желатиновой капсульной оболочки – непрозрачные, имеют матовый белый цвет, а также маркировку черным шрифтом "461" и "80mg". Масса для инкапсулирования представляет собой мелкие гранулы белого цвета.
Капсулы расфасованы в блистерную упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ по 1 (2) капсулы в блистере. Отпускаются капсулы № 1, 2, 4, 10 в блистерах, помещенных в картонную пачку.
Условия хранения
p>Хранить не более 4-х лет при стандартных условиях хранения ЛП общего списка. Температура хранения не должна быть выше 30°С.
Предотвратить доступ детей к месту хранения препарата.
Состав
p>1 капсула Эменда включает:
активный компонент:
апрепитант – 80 мг;
наполнители:
гидроксипропилцеллюлоза – 16 мг,
натрия лаурилсульфат (микронизированный) – 0,3097 мг,
сахароза – 80 мг,
МКЦ гранулированная – 39,16 мг.
Состав желатиновой капсульной оболочки:
титана диоксид – 1,0434 мг,
желатин – до 58 мг.
Чернила черные SW-9008/9009 – для маркировки капсул.
Лекарственное взаимодействие
p>Механизм взаимодействия ЛП Эменд преимущественно зависит от его способности в умеренной степени ингибировать и индуцировать изофермент CYP3A4, а также индуцировать изофермент CYP2C9. Таким образом, одновременный прием Эменда с препаратами, метаболизм которых также происходит под воздействием указанных изоферментов, может отражаться на уровне плазменной концентрации последних. Более подробно различные виды взаимодействий препарата Эменд и других ЛС представлены в таблице:
| Другие ЛС | Возможный результат одновременного приема с Эмендом |
| Пимозид Терфенадин Астемизол Цизаприд ЛС, являющиеся производными алкалоидов спорыньи | Может наблюдаться рост уровня концентрации данных ЛП в плазме крови, что влечет за собой увеличение выраженности их токсического действия |
| Варфарин Толбутамид Фенитоин
| Может наблюдаться уменьшение содержания перечисленных ЛП в плазме крови. Также может наблюдаться уменьшение Cmin варфарина, что вызывает выраженное уменьшение значения МНО (необходим мониторинг этого показателя). Наблюдается снижение величины AUC толбутамида под действием Эменда |
| Дигоксин Ондансетрон Гранисетрон Гидродоласетрон | Отсутствуют клинически значимые признаки взаимодействия
|
| ГКС (дексаметазон, метилпреднизолон) | Наблюдается существенное повышение величины AUC перечисленных ЛС. Одновременный прием с Эмендом дексаметазона и метилпреднизолона требует снижения их дозировки с целью получения достаточного терапевтического ответа: для первого – в 2 раза, для второго в ¼ раза – при в/в использовании, в 2 раза – при пероральном приеме |
| Этопозид Винорелбин Доцетаксел Паклитаксел | Данный вид взаимодействия не требует изменения стандартного дозирования для обоих ЛП, однако настоятельно рекомендуется осуществлять данное назначение с осторожностью и под тщательным контролем врача |
| Ифосфамид | Наблюдались побочные реакции в виде нейротоксичности |
| ГК | В период терапии Эмендом и в течение 1 месяца после ее завершения следует предупреждать возможность наступления беременности с использованием дополнительных контрацептивных методов по причине снижения эффективности ГК |
| Мидазолам Алпразолам Триазолам | Наблюдается повышение значения величины AUC мидазолама. Может наблюдаться гиперконцентрация в плазме всех перечисленных ЛС под действием Эменда |
| Кетоконазол | Указанное ЛС может способствовать повышению плазменной концентрации Эменда (при одновременном приеме указанных ЛС следует соблюдать особую осторожность) |
| Дилтиазем Итраконазол Кларитромицин Ингибиторы протеазы | Происходящие при данном виде взаимодействия изменения находятся в допустимых пределах и не вызывают значимых изменений плазменной концентрации Эменда |
| Рифампицин Фенитоин Карбамазепин Фенобарбитал | Наблюдается существенное снижение плазменной концентрации Эменда, приводящее к ухудшению его эффективности |
| Дилтиазем | Наблюдается взаимное увеличение величины AUC обоих лекарственных средств, не оказывающее клинически значимое проявление, отображаемое при электрокардиографическом исследовании, а также при исследовании ЧСС и уровня АД |
| Пароксетин | Наблюдается взаимное снижение фармакокинетических показателей (AUC и Cmax), не вызывающее значительных изменений клинической картины |