Экселон (трансдермальная система)

Группы препарата:

• Лекарственные средства, действующие преимущественно на периферическую нервную систему
•    Лекарственные средства, действующие в области "тормозных" нервных окончаний
•       Антихолинэстеразные лекарственные средства

Наименование

Экселон (трансдермальная система) (Exelon)

Фармакологическое действие

p>Экселон является ингибитором холинэстеразы, содержащим ривастигмин. Препарат селективно угнетает активность бутирил- и ацетилхолинэстеразы в центральной нервной системе, вследствие чего замедляется разрушение ацетилхолина.

Инактивация ферментов осуществляется за счёт создания ковалентной связи фермента-мишени и ривастигмина, данный эффект является обратимым. Ривастигмин избирательно увеличивает уровень ацетилхолина в структурах гиппокампа и коры мозга, вследствие чего улучшает нервную (холинергическую) передачу. При деменции, которая на фоне болезни Альцгеймера чаще всего связана именно со снижением уровня ацетилхолина, ривастигмин способствует нормализации когнитивных функций.

Кроме того, ривастигмин доказано уменьшает образование фрагментов предшественника бета-амилоида, которое приводит к появлению амилоидных бляшек, способствующих развитию клинических симптомов болезни Альцгеймера.

 

Эффективность ривастигмина при альцгеймеровской деменции:

У здоровых добровольцев при введении 3 мг ривастигмина отмечалось снижение на 40% активности ацетилхолинэстеразы в ликворе в период первых 1,5 часов. Далее, после получения максимального результата, активность фермента постепенно возвращалась к исходным показателям спустя 9 часов после применения препарата.

Угнетение активности бутирилхолинэстеразы в ликворе также обратимо, активность данного фермента возвращается к исходным показателям спустя 3,6 часов после применения ривастигмина; в дозе 12 г/день ривастигмин снижает активность бутирилхолинэстеразы на 60%. Не отмечается развития привыкания или толерантности к ривастигмину в течение 12 месяцев терапии (максимально изученный курс лечения).

В диапазоне доз до 12 мг/день при болезни Альцгеймера действие ривастигмина является дозозависимым.

В ходе исследований корреляция между изменением когнитивных функций и ингибированием обоих ферментов в ликворе являлась статистически значимой. В ходе исследований было предположено, что ингибирование бутирилхолинэстеразы более значимо для улучшения результатов тестов внимания, скорости реакции и памяти.

 

Фармакокинетический профиль системы Экселон:

При применении системы трансдермальной ривастигмин попадает в кровь медленно, ривастигмин достигает минимальных граничных концентраций (уровня, который можно определить в сыворотке) в период 0,5-1 часа после прикрепления системы, пиковый уровень достигался через 10-16 часов. После пика уровни ривастигмина постепенно снижаются. При повторном использовании системы пиковые концентрации достигаются в течение 8 часов (после прикрепления системы). В отличие от пероральной терапии при постоянном использовании трансдермальных систем не отмечается значительного падения уровня ривастигмина в сыворотке (между приемами пероральной формы уровень ривастигмина может уменьшаться практически до 0), самый низкий уровень при применении системы трансдермальной составляет 50% от пикового уровня.

Уровни пиковых концентраций ривастигмина пропорциональны используемой дозе.

При применении системы трансдермальной суточное высвобождение не эквивалентно пероральному приему равной дозы, например, система трансдермальная 9,5 мг/24 часа эквивалентна пероральному приему 6 мг дважды в день (12 мг в сутки).

Во время прямого сравнения использования 1 дозы трансдермальной системы и капсул межпопуляционная вариабельность пиковой концентрации и AUC ривастигмина достигала 43% и 49% для пластыря и 74 и 103% для пероральной формы соответственно. При повторных использованиях межпопуляционная вариабельность данных показателей у пациентов с альцгеймеровской деменцией составляла 45% и 43% для трансдермальной системы и 71% и 73% для капсул.

Наибольшие показатели абсорбции были при использовании системы на плече, грудной клетке и спине, если данные участки недоступны для прикрепления системы, можно размещать её на животе или бедре, однако в таком случае AUC уменьшается на 20-30%.

При использовании пластыря не отмечалось значительной кумуляции ривастигмина в сыворотке. С белками связывается не более 40% ривастигмина. Препарат создает высокие терапевтические уровни в спинномозговом ликворе, показатели кажущегося объема распределения достигают 1,8-2,7 л/кг.

Ривастигмин достаточно быстро метаболизируется, время полувыведения после удаления трансдермальной системы - 3,4 часа. Метаболизм препарата не связан с энзимами системы цитохрома Р450, основным путем метаболизма является гидролиз при участии энзимов, производное ривастигмина обладает активностью, не превышающей 10% активности неизменного вещества. Экскретируется ривастигмин в форме производных почками, в неизменном виде почти не выявляется в моче. За 24 часа выводится порядка 90% использованной дозы.

Показания к применению

p>Трансдермальную систему Экселон применяют для терапии пациентов с умеренно или слабо выраженной альцгеймеровской деменцией.

Способ применения

p>Трансдермальную систему Экселон используют наружно, согласно рекомендациям инструкции. Для достижения правильного дозирования необходимо точно следовать рекомендациям инструкции относительно техники и места наклеивания пластыря.

Лечение следует проводить при постоянном контроле специалиста, который обладает опытом лечения пациентов с альцгеймеровской деменцией.

При выборе дозы учитывают не фактическое содержание ривастигмина в системе, а дозу, выделяемую за 24 часа. Для максимального эффекта системы следует наклеивать в одно и то же время, если это время пропущено следует заменить (наклеить новую и удалить старую) систему сразу же, как только пациент об этом вспомнил.

Начальная доза для всех пациентов - 4,6 мг/24 часа. Экселон наклеивается 1 раз в сутки, перед применением следующей системы, предыдущую удаляют.

Если за 4 недели терапии переносимость системы Экселон хорошая, дозу можно увеличить (сначала до 9,5 мг/24, потом (не ранее, чем спустя 6 месяцев) до 13,3 мг/24 часа). Каждое следующее повышение дозы возможно, только если предыдущая доза переносилась хорошо. Если после очередного повышения переносимость ухудшается необходимо вернуться к предыдущей дозе, которая хорошо переносилась.

Средняя поддерживающая доза 9,5мг/24 часа. На фоне терапии необходимо регулярно проводить оценку эффективности, если при применении оптимальных доз клинический эффект отсутствует – терапию прекращают.

В случае развития негативных реакций со стороны ЖКТ применение трансдермальной системы временно прекращают, если перерыв составлял более 3 дней, возобновляют терапию с дозы 4,6 мг/24 часа вне зависимости от того, какую дозу пациент получал ранее.

 

Переход на трансдермальную систему Экселон с пероральной формы ривастигмина:

Первую трансдермальную систему следует использовать на следующий день после последнего дня приема пероральной формы. Количество препарата в трансдермальной системе определяется в зависимости от того, какую дозу ривастигмина получал пациент перорально (при условии стабильной и хорошо переносимой терапии):

• При пероральном приеме 6 мг/день переходят на систему 4,6 мг/24 часа.
• При пероральном приеме 9 мг/день переходят на систему 9,5 мг/24 часа.
• При пероральном приеме 12 мг/день переходят на систему 9,5 мг/24 часа.

Последующее титрование дозы проводят соответственно рекомендациям по подбору дозы трансдермальной системы.

 

Особые группы пациентов:

Пациентам с нарушениями функций печени и/или весом ниже 50 кг назначают только трансдермальную систему 4,6 мг/24 часа, повышение дозы таким пациентам не рекомендуется.

 

Использование системы Экселон:

Наклеивать систему следует на сухой, чистый и неповрежденный кожный покров, имеющий минимальное количество волосяного покрова. Использование каких-либо средств для ухода или лечебных средств на участке, на который наклеивается система, не рекомендуется. Если участок кожного покрова поврежден или гиперемирован нанесение пластыря запрещено. В сутки можно использовать только 1 пластырь Экселон и спустя 24 часа удалять его.

Трансдермальную систему наклеивают на плечо, верхнюю часть грудной клетки справа или слева (избегая области молочной железы), верхний или нижний участок спины справа или слева. Рекомендуется чередовать участки, на которые наклеивается трансдермальная система, чтобы снизить риск раздражения и кожных реакций (оптимальный интервал между использованием пластыря на одном участке – 2 недели).

До прикрепления новой трансдермальной системы необходимо удалить предыдущую.

 

Для прикрепления системы Экселон следует:

• извлечь систему из пакета, разрезав пакет по линии;
• снять защитную пленку, не прикасаясь к клейкой поверхности;
• наклеить систему на выбранный участок;
• снять второй защитный слой;
• плотно прижать систему и удерживать минимум 30 секунд, при этом следует убедиться, что трансдермальная система хорошо прилегает по краям.

 

При необходимости на системе можно написать тонкой ручкой дату и время прикрепления. В течение 24 часов снимать систему не следует.

 

Для удаления системы Экселон следует:

• аккуратно отогнуть уголок;
• медленно потянуть за уголок до полного снятия системы;
• удалить остатки клея (если они есть) теплой водой и мылом (не стоит использовать спирт и прочие растворители).

 

Открепленную систему необходимо правильно утилизировать, сложив пополам и соединив клейкие части. В таком виде систему помещают в пакет и выбрасывают в недоступном детям месте.

После любого контакта с системой (при наклеивании, откреплении или утилизации) необходимо мыть руки (для предупреждения случайного попадания веществ, входящих в состав системы, в глаза).

Экселон не отклеивается при контакте с водой, во время применения можно принимать душ или ванну, однако при этом следует проверить, чтобы система хорошо прилегала к коже. Нежелательно длительное время находиться возле источников тепла, так как это может привести к отклеиванию системы. Если система отклеилась, следует прикрепить новую и в обычное время заменить следующей.

Если Вы случайно наклеили две или более системы одновременно, следует снять все системы и обратиться к врачу.

Побочные действия

p>В ходе исследований общая частота появления побочных эффектов при использовании системы  Экселон 9,5/24 (порядка 50,5%) была ниже в сравнении с пероральной терапией ривастигмином в дозе 3-12 мг (порядка 63,3%); у лиц группы плацебо аналогичный показатель составлял 46%.

Риск появления негативных явлений выше в начале терапии и при коррекции дозы, кроме того, после перерыва более 3 дней в терапии риск побочных реакций такой же, как в начале терапии (поэтому после перерыва следует возобновлять лечение, начиная со стартовой дозы).

Наиболее частые негативные эффекты при использовании системы Экселон: тошнота, реакции в месте аппликации и рвота. Частота развития рвоты при лечении ТТС Экселон достигала 6,2%, при использовании пероральной формы – 17%, в группе плацебо – 3,3%.

 

Прочие побочные эффекты, которые может вызывать ривастигмин (классифицированы по системам):

• Обмен веществ: снижение аппетита, анорексия, дегидратация.
• ЦНС: обморок, головная боль, психомоторная гиперактивность, головокружение, судороги, экстрапирамидные расстройства, отрицательная динамика в течении болезни Паркинсона.
• ССС: тахикардия, фибрилляция предсердий, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, гипертензия. Возможно также возникновение синдрома слабости синусового узла.
• ЖКТ: нарушения стула различного характера, болезненность в области эпигастрия, диспепсические явления, язвенная болезнь, панкреатит, гепатит, изменение результатов печеночных проб.

 

Прочие побочные эффекты: инфекции мочевыводящих путей, астения, снижение веса, недержание мочи, гипертермия, случайные падения.

Реакции аллергического характера и местные эффекты: эритема, волдыри, зуд, крапивница, дерматит, раздражение кожных покровов. Как правило, такие реакции носили умеренный характер и проходили самостоятельно за 24 часа, тяжелые реакции, которые требовали отмены терапии, наблюдались у 2,4% пациентов.

При использовании доз выше 13,3 мг/24 часа вероятно развитие бессонницы и недостаточности сердца (при использовании Экселон 13,3/24 частота таких явлений соответствовала аналогичным показателям в группе плацебо).

Нежелательные явления со стороны ЖКТ обычно были дозозависимыми и при снижении дозы проходили самостоятельно. Вероятность снижения массы тела у женщин выше, чем у мужчин (при этом следует учитывать, что у пациентов, вес которых ниже 50 кг риск появления негативных явлений выше). В случае если на фоне лечения отмечается длительная рвота или диарея и, как следствие, дегидратация, необходимо введение жидкости внутривенно и снижение дозы ривастигмина или отмена терапии (если коррекция дозы не дает ожидаемого эффекта).

Противопоказания

p>Экселон не применяют при:

• непереносимости ривастигмина или прочих компонентов системы, а также производных карбамата;
• указаниях в личном анамнезе на аллергический дерматит, ассоциированный с использованием системы Экселон.

Трансдермальную систему Экселон не применяют в педиатрии.

Рекомендуется с осторожностью использовать ривастигмин у пациентов с нарушениями проводимости сердца, в том числе нарушенной синоатриальной или атриовентрикулярной проводимостью и синдромом слабости синусового узла.

Учитывая холинергическую активность ривастигмина необходимо с осторожностью назначать Экселон пациентам, склонным к гиперсекреции соляной кислоты (в том числе при язвенной болезни) или обструкции мочевыводящих путей (ривастигмин может провоцировать такие состояния).

Пациентам с бронхиальной астмой или болезнями дыхательных путей с обструктивными явлениями необходимо с осторожностью применять Экселон (в том числе, если указания на такие состояния присутствуют в личном анамнезе).

Пациентам с заболеваниями гепатобилиарной системы необходимо с осторожностью применять трансдермальную систему Экселон (у таких пациентов риск негативных эффектов ривастигмина выше, поэтому им обычно назначают только минимальные дозы препарата).

Беременность

p>В ходе экспериментов не было выявлено тератогенного действия препарата Экселон, а также какого-либо влияния на фертильность. Отмечено, что ривастигмин может увеличивать период гестации. Безопасность применения системы трансдермальной терапевтической Экселон у беременных не доказана. Назначение препарата возможно после оценки рисков лечащим врачом.

Данных о выделении ривастигмина в грудное молоко нет.

Передозировка

p>Случайное использование высоких доз ривастигмина обычно не сопровождалось развитием тяжелых симптомов интоксикации; после передозировки почти все больные продолжили лечение. При передозировке ривастигмина возможно появление рвоты, нарушений стула и тошноты, а также выраженной артериальной гипертензии и галлюцинаций.

Так как препарат обладает ваготоническим эффектом (как и прочие ингибиторы холинэстеразы) на ЧСС при передозировке нельзя исключать возможность появления обморочных состояний и брадикардии.

Зарегистрирован случай приема 46 мг ривастигмина, который не сопровождался тяжелыми последствиями (полное выздоровление пациента было отмечено через 24 часа консервативной терапии).

В постмаркетинговых исследованиях регистрировались случаи передозировки, связанные с неправильным использованием или дозированием системы трансдермальной терапевтической Экселон. Все подобные случаи требовали терапии в условиях стационара, однако не имели летальных последствий. Практически все подобные случаи передозировки были связаны с одновременным использованием нескольких трансдермальных систем (использование очередной системы без удаления предыдущей). Симптомы при такой передозировки аналогичны общим симптомам передозировки ривастигмина (в том числе в пероральной форме).

Если у пациента отсутствуют клинические признаки передозировки, лечением является отмена препарата на 24 часа, после чего терапию возобновляют.

Если наблюдается выраженная рвота или тошнота – назначают противорвотные средства. Прочие симптомы также устраняют с помощью специфической симптоматической терапии.

В случаях значительной передозировки может быть назначен атропина сульфат в дозе 0,03 мг/кг веса внутривенно с дальнейшей коррекцией дозы. Лечение передозировки обязательно должно проходить в условиях медицинского учреждения.

Скополамин не следует применять в качестве антидота при передозировке ривастигмина.

Форма выпуска

p>Система терапевтическая трансдермальная Экселон в пакетах, в упаковке по 3, 7 или 30 штук.

Трансдермальная система имеет бежевый цвет, прямоугольную защитную пленку, двойной адгезивный слой и маркировку на подложке пластыря в зависимости от дозирования:

• Экселон с суточным выделением 4,6 мг имеет надпечатку "AMCX".
• Экселон с суточным выделением 9,5 мг имеет надпечатку "BHDI".
• Экселон с суточным выделением 13,3 мг имеет надпечатку "CNFU".

Условия хранения

p>Экселон необходимо держать в сухом месте, к которому нет доступа у детей.

Специальный температурный режим для хранения пластыря Экселон не требуется.

Срок годности системы Экселон – 2 года.

Состав

p>Трансдермальная система терапевтическая Экселон содержит:

Ривастигмина – 4,6 мг или 9,5 мг или 13,3 мг (количество лекарственного вещества, выделяемое за 24 часа);

Фактическое содержание активного компонента 9 мг, 18 мг или 27 мг соответственно.

Прочие компоненты системы: L,D-альфа-токоферол, сополимер акриловой кислоты, сополимер бутилметакрилата и метилметакрилата.

Компоненты клеящего слоя: диметикон, сополимер силиконовый, L,D-альфа-токоферол.

Полимерные пленки: защитная полиэтилентерефталатная фторполимерная пленка и подложка из полиэтилентерефталата.

Лекарственное взаимодействие

p>Специальные исследования с целью выявления взаимодействий системы Экселон не проводилось.

Метаболизм ривастигмина не связан с энзимами системы цитохрома Р450 и, вероятнее всего, Экселон никак не влияет на фармакокинетику средств, превращающихся при участии данного цитохрома.

Экселон может оказывать влияние на другие препараты за счёт ингибирования бутирилхолинэстеразы, в частности ривастигмин может потенцировать действие деполяризующих миорелаксантов. При необходимости проведения анестезии следует тщательно подбирать препараты, учитывая возможность их взаимодействия.

Экселон доказано не влияет на эффекты варфарина, флуоксетина, диазепама и дигоксина.

Трансдермальную систему Экселон не рекомендуется назначать сочетано с другими препаратами, влияющими на холинергические структуры.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

div class="ds-1col taxonomy-term vocabulary-mkb-10 view-mode-mkb10_name_link clearfix">

Деменция при болезни Альцгеймера (F00)