Алексан

Группы препарата:

• Лекарственные средства, применяемые для лечения злокачественных новообразований
•    Антиметаболиты

Наименование

Алексан (Alexan)

Фармакологическое действие

p>Алексан – антинеопластический препарат, оказывающий цитотоксическое действие на различные типы клеток во время S-фазы. Алексан содержит цитарабин, метаболизирующийся внутри клеток до активного производного цитарабина-5-трифосфата (ара-ЦТФ). Цитарабин относится к классу антиметаболитов антагонистов пиримидина.

Действие препарата Алексан является фазоспецифическим – реализуется только во время S-фазы цикла клеток. Механизм действия ара-ЦТФ окончательно не выяснен, теоретически цитотоксическое действие связано с ингибированием ДНК-полимеразы. Кроме того, цитотоксическое действие может быть обусловлено инкорпорацией цитарабина в молекулы РНК и ДНК. В ходе исследований препарат оказывал цитотоксическое действие на определенный спектр культур пролиферирующих клеток млекопитающих.

 

Фармакокинетический профиль:

При пероральном приеме цитарабин не активен (вследствие быстрого метаболизма и низкой абсорбции). При непрерывном введении внутривенно в плазме достигается почти постоянная концентрация препарата. При введении в мышцу и подкожно пиковые уровни цитарабина достигаются за 20-60 минут, при введении подкожно и внутримышечно уровни цитарабина ниже тех, которые регистрируются при введении внутривенно.

У больных отмечается выраженная интериндивидуальная вариабельность уровней цитарабина при введении одинаковых доз (согласно некоторым исследованиям подобные вариации могут являться прогностическим фактором эффективности лечения – при высоких плазменных показателях выше вероятность получения гематологической ремиссии).

При введении внутривенно цитарабин слабо проникает через ГЭБ, поэтому для терапии пациентов с нейролейкозом препарат рекомендуют вводить интратекально.

При участии нуклеотидаз цитарабин превращается в активную форму в лейкозных бластных клетках и здоровом костном мозге. Активное производное метаболизируется дальше с образованием неактивных соединений (преимущественно в тканях печени, в значительно меньшей степени в тканях и крови). Соотношение уровней цитидиндезаминазы и дезоксицитидинкиназы (принимающих участие в метаболизме цитарабина) считается важных фактором, определяющим чувствительность клеток к препарату.

Около 13% цитарабина связывается с белками сыворотки (в диапазоне 0,005-1 мг/л).

При быстрой инфузии экскреция цитарабина проходит в 2 этапа со временем полувыведения 10 минут и 1-3 часа. До 80% полученной дозы цитарабина выводится за 24 часа почками (преимущественно в форме производных).

Время полувыведения цитарабина из тканей ЦНС достигает 3-3,5 часов.

Показания к применению

p>Алексан назначают для достижения и поддержания периода ремиссии у пациентов с острыми формами нелимфобластных лейкозов.

Препарат также используют в лечении других лейкозов, включая хроническую форму миелобластного лейкоза (при бластном кризе) и острую форму лимфоцитарного лейкоза.

Алексан может назначаться в качестве лечения и профилактики лейкозного менингита (препарат применяют интратекально) в качестве монотерапии или в схемах комбинированного лечения.

При терапии необходимо учитывать кратковременность ремиссии, полученной с помощью цитарабина, в случае отсутствия поддерживающего лечения.

Высокие дозы препарата Алексан применяются для лечения лейкозов с высоким риском осложнений, рецидива острого лейкоза, а также рефрактерного лейкоза.

В комплексном лечении Алексан может использоваться у детей с неходжкинскими лимфомами.

Цитарабин применяли в лечении различных типов новообразований, положительный ответ отмечался у некоторого количества больных с солидными опухолями.

Способ применения

p>Терапию пациентов проводят в стационарных условиях под контролем онколога, имеющего опыт терапии аналогичных заболеваний. Алексан применяют как монотерапию, а также в комплексных схемах лечения. До начала терапии проводят исследование функции печени и сердца, а также количественный анализ крови. До назначения препарата Алексан следует оценить риски и пользу. На фоне терапии ежедневно проводят количественный анализ крови, также желательно проводить определение концентрации мочевой кислоты в сыворотке (при гиперурикемии назначают соответствующее поддерживающее лечение).

При применении препарата необходимо тщательно подбирать растворители, в частности для интратекального введения, а также при лечении высокими дозами использовать растворители с консервантами запрещено. Рекомендуется использовать физиологический раствор хлорида натрия или раствор 5% глюкозы.

При быстрой инфузии больные могут неплохо переносить большие дозы цитарабина, чем при медленной инфузии (что связано с быстрым метаболизмом и короткой экспозицией при быстром введении). Клинического преимущества между быстрой и медленной инфузией на данный момент не установлено.

Допускается внутривенное (инъекционное и инфузионное) введение, а также подкожное и интратекальное введение препарата Алексан. При подкожном введении доза составляет 20-100 мг/м² соответственно показаниям.

 

Дозирование при различных состояниях:

Достижение ремиссии при лейкозе:

Для достижения ремиссии при лейкозе применяют продолжительную или прерывающуюся терапию.

При длительном применении назначают болюсное введение 2 мг/кг/сутки курсом 10 дней. При отсутствии токсичности и терапевтического результата дозу можно повысить до 4 мг/кг/сутки до достижения ремиссии или появления симптомов токсичности.

Для инфузионного введения назначают 0,5-1,0 мг/кг/сутки (инфузия должна длиться не более 24 часов). Спустя 10 дней дозу разрешается увеличить до 2 мг/кг/сутки и продолжать терапию до наступления ремиссии или появления симптомов токсичности.

При прерывающейся терапии назначают внутривенно 3-5 мг/кг/сутки курсом 5 дней. Далее делают перерыв 2-9 дней и проводят следующий курс. В данном режиме терапию проводят до достижения ремиссии или появления симптомов токсичности.

Начало восстановления костного мозга обычно ожидают на 7-64 день (средний показатель 28 дней). Количество препарата можно увеличивать при отсутствии эффекта терапии и признаков токсичности. Частоту и длительность курсов необходимо рассчитывать с учетом клинического состояния и показателей функциональной активности костного мозга.

При достижении ремиссии с использованием цитарабина необходимо проведение поддерживающего лечения, для этого пациенту назначают 1-2 внутримышечные или внутривенные инъекции в неделю в разовой дозе 1 мг/кг.

 

Лечение неходжкинских лимфом:

Взрослым пациентам рекомендуется назначение различных схем с применением нескольких химиотерапевтических средств.

Детям терапию препаратом Алексан также назначают в комплексе, учитывая стадию и гистологический тип опухоли. Подбор дозы проводит исключительно лечащий врач.

 

Лечение высокими дозами:

При необходимости терапии значительными дозами обычно назначают 2-3 г/м² площади тела внутривенно инфузионно (длительностью 1-3 часа) с перерывами 12 часов курсом 4-6 дней.

 

Применение препарата Алексан интратекально:

Интратекально препарат применяют в виде монотерапии или в комплексе с метотрексатом и гидрокортизоном. Дозирование подбирают в зависимости от типа заболевания (следует учитывать, что при фокальном поражении ЦНС при лейкозе эффективность интратекального применения препарата Алексан может быть низкой, поэтому в таких случаях предпочтение отдают лучевой терапии).

При интратекальном применении диапазон доз обычно составляет 5-75 мг/м² (средняя доза – 30 мг/м²) один раз в 4 дня до достижения нормальных показателей спинномозговой жидкости. Дозирование следует подбирать в зависимости от эффективности предыдущей терапии, тяжести симптоматики и переносимости препарата Алексан. После улучшения показателей необходимо последующее лечение. Если необходимо разводить препарат Алексан для интратекального введения допускается только использование физиологического раствора натрия хлорида без консервантов.

 

Особые группы пациентов:

При нарушенной выделительной функции почек или функции печени препарат необходимо использовать осторожно. Риск развития токсичности у таких пациентов при высокодозированном лечении был выше.

Пациентам, достигшим возраста 65 лет, требуется более тщательный контроль крови в связи с худшей переносимостью цитарабина. При необходимости таким пациентам назначают поддерживающую терапию, а высокодозированное лечение назначают только после оценки рисков.

Относительно безопасности у детей нет точных данных. Сообщалось о развитии у детей с миелоцитарным лейкозом, получавших цитарабин в комплексе, восходящего отсроченного прогрессирующего паралича, который имел летальные последствия.

 

Предосторожности при использовании препарата Алексан:

Важно соблюдать правила работы с цитотоксическими препаратами во время манипуляций с раствором. Важно избегать контакта раствора с кожей и слизистыми (в противном случае необходимо промыть участок большим объемом воды и обработать мылом или раствором бикарбоната натрия и проконсультироваться со специалистом).

Беременные медицинские сотрудники не должны работать с препаратом Алексан.

При работе с раствором медицинские сотрудники должны использовать защиту (очки, перчатки и маски), рабочая поверхность должна быть закрыта впитывающей бумагой и одноразовой полимерной основой.

Утилизацию остатков препарата и инструментов, контактировавших с препаратом, необходимо проводить согласно с рекомендациями по утилизации отходов цитостатических веществ. Случайно пролитый раствор инактивируют 5% раствором гипохлорита натрия или другим буферным раствором с рН среды 7-8 (в том числе можно использовать фосфатно-буферный раствор).

Побочные действия

p>Токсичность и негативные явления, обусловленные цитарабином, являются дозозависимыми. Достаточно часто на фоне терапии регистрируется угнетение системы кроветворения и негативные явления со стороны ЖКТ.

При использовании терапевтических доз также отмечалось появление панкреатита, веснушек, кожной сыпи и местных реакций. В ходе комбинированный терапии с использованием препарата Алексан у пациентов регистрировались колит (с выявлением скрытой крови) и перитонит.

У детей, страдающих острой формой миелоцитарного лейкоза, на фоне терапии сообщалось о прогрессирующем отстроченном восходящем параличе с летальным исходом.

Кроме того, возможны такие негативные явления:

• Инвазии и инфекции: сепсис, пневмония, флегмона в месте введения препарата, инфекции различной локализации, вызванные грибками, сапрофитами, вирусами, паразитами и бактериями (инфекции ассоциированы со снижением иммунного ответа на фоне терапии и могут быть, как слабо выражены, так и иметь потенциально летальных характер).
• Система крови: мегалобластоз, анемия, гранулоцитопения, лейкопения, ретикулоцитопения, тромбоцитопения и кровотечения.
• ССС: боль в груди, перикардит, кардиомиопатия, аритмия.
• ЦНС: головокружение, неврит, головная боль. При лечении высокими дозами возможно появление дисфункции мозжечка и головного мозга, сопровождающиеся нистагмом, спутанностью сознания, судорогами, дизартрией и периферической нейропатией. При интратекальном введении могут развиваться параплегия, квадриплегия и некротизирующая лейкоэнцефалопатия. Риск нейротоксичности выше при введении интратекально, а также при комбинированной терапии нейротоксическими методами и значительными дозами цитарабина.
• Органы зрения: геморрагический конъюнктивит (сопровождающийся светобоязнью, болью и жжением в глазах, слезотечением, снижением зрения), кератит. После интратекального использования цитарабина возможна потеря зрения. Для предупреждения развития геморрагического конъюнктивита назначают местные кортикостероиды.
• Дыхательная система: респираторный (внезапный) дистресс-синдром, одышка, пневмония, интерстициальный пневмонит, боль в горле, отек легких.
• ЖКТ: изъязвление ротовой полости, язвы в аноректальной области, воспаление слизистых, нарушение аппетита, язвы пищевода, стоматит, боль внизу живота, тошнота, дисфагия, рвота, понос. Кроме того, нельзя исключать возможность появления эзофагита, некротизирующего колита, кистозного пневматоза кишечника, рвоты после введения раствора, перфорации ЖКТ, перитонита.
• Мочевыделительная система: нарушения мочеиспускания, задержка мочи, недостаточность почек.
• Кожа и подкожные ткани: крапивница, эритема, буллезный дерматит, облысение, васкулит, гиперпигментация, язвы, боль и жжение в ладонях и ступнях, нейтрофильный экзокринный гидраденит.
• Гепатобилиарная система: повышение уровня энзимов печени, дисфункция печени, желтуха.

Прочие нежелательные явления: артралгия, боль в мышцах, рабдомиолиз, тромбофлебит в месте введения, гипертермия, боль в груди, гиперурикемия.

Явления аллергического характера: анафилаксия, отек Квинке.

Одним из побочных эффектов является снижение уровня тромбоцитов и полиморфноядерных гранулоцитов, при их значительном снижении необходимо приостановить или отменить терапию.

У мужчин цитарабин может вызывать необратимое бесплодие, поэтому до начала терапии рекомендуется провести процедуру криоконсервации спермы.

 

Синдром цитарабина:

Такое состояние сопровождается гипертермией, болью в костях и мышцах, макулопапулезной сыпью, слабостью и конъюнктивитом. Синдром цитарабина может развиваться спустя 6-12 часов после инъекции. В большинстве случаев синдром можно убрать, назначив кортикостероиды, если состояние пациента улучшается, ему продолжают терапию цитарабином и кортикостероидами, однако если кортикостероидная терапия не дает результата, препарат необходимо отменить.

 

Специфические реакции при высокодозированной терапии:

При терапии значительными дозами цитарабина возможно развитие негативных явлений, которые не характерны для терапии обычными дозами, в частности:

• Система крови: панцитопения (в том числе значительная).
• ЖКТ: некроз с непроходимостью кишечника, разрыв кишечника, перитонит, абсцесс печени, тромбоз печеночных вен, поражения печени с гипербилирубинемией.
• Органы зрения: токсическое влияние на роговицу.
• ССС: летальная кардиомиопатия.
• Общие эффекты: тремор, дизартрия, нистагм, кома, атаксия, нарушения концентрации.

Противопоказания

p>Алексан противопоказан пациентам, которые недавно получали терапию миелосупрессантами (исключая случаи, когда назначение является жизненно-необходимым).

Алексан не назначают при:

• Лейкопении, анемии и тромбоцитопении незлокачественного генеза (аплазии костного мозга), исключая случаи, когда цитарабин назначается по жизненным показаниям.
• Непереносимости цитарабина.
• Беременности и кормлении грудью.
• Острых и тяжелых формах инфекций.

Необходимо с осторожностью использовать препарат Алексан у пациентов со сниженными функциями почек и печени (в связи с повышенным риском нейротоксичности).

Пациентам с высоким уровнем бластных клеток или большими опухолями необходимо назначать Алексан с осторожностью (учитывая высокий риск развития гиперурикемии).

При лечении препаратом Алексан запрещено применение живых вакцин.

Пациентам с язвенной болезнью Алексан назначают с осторожностью (необходимо контролировать течение язвенной болезни для своевременного выявления кровотечения).

В период терапии рекомендуется отказаться от вождения автомобиля.

Беременность

p>При необходимости назначения препарата Алексан в первой трети беременности необходимо учесть риски для плода и решить вопрос о целесообразности проведения терапии цитарабином и сохранения беременности.

Риск негативного влияния на плод также присутствует во второй и третьей трети, однако негативное влияние цитарабина в эти периоды менее выражено, чем в первом триместре.

Есть данные о рождении здоровых детей у женщин, которые получали терапию цитарабином во время беременности, однако такие дети требуют постоянного медицинского контроля.

Мужчины и женщины во время терапии и ещё 6 месяцев после её прекращения должны использовать контрацептивные средства с высокой эффективностью.

На фоне терапии цитарабином (особенно в комплексе с алкилирующими агентами) существует риск угнетения половых желез и развития азооспермии и аменореи.

Исследования цитарабина у беременных женщин не проводилось, однако для некоторых животных цитарабин - тератогенное вещество.

В ходе исследований регистрировалось рождение здоровых детей, которых наблюдали до 7 лет (у большинства детей не наблюдалось патологий, но один ребенок умер от гастроэнтерита через 80 дней после рождения и у некоторых были патологии). Потенциально при системном применении цитарабина в первом триместре возможно развитие дефектов дистальных отделов конечностей и их деформация, а также деформация ушей. Кроме того, применение цитарабина при беременности может приводить к развитию у новорожденного анемии, панцитопении, тромбоцитопении, лейкопении, изменений баланса электролитов и воды, эозинофилии, сепсиса, увеличения уровня IgM, гиперпирексии и летальных исходов в неонатальном периоде.

Данных об уровне цитарабина в грудном молоке нет. Во время лактации следует отказаться от кормления ребенка грудью, если матери необходима терапия цитарабином.

Передозировка

p>Передозировка раствора Алексан приводит к развитию угнетения костного мозга, что может приводить к массивным кровотечениям, нейротоксическим поражениям и потенциально летальным инфекциям.

Применение 12 внутривенных инфузий по 1 часу каждые 12 часов в дозе (разовой) 4,5 г/м² приводило к необратимым и летальным поражениям ЦНС.

При передозировке следует отменить терапию и назначить поддерживающие мероприятия (включая переливание тромбоцитарной массы или цельной крови, а также проведение антибиотикотерапии).

При случайной передозировке при интратекальном введении следует обеспечить дренаж СМЖ с обменным введением изотонического хлорида натрия.

При проведении гемодиализа уровень цитарабина в сыворотке снижается, однако данных относительно эффективности диализа при передозировке цитарабина нет.

Специфического антидота цитарабина нет.

Форма выпуска

p>Раствор для инфузионного и инъекционного введения Алексан 20 мг/мл по 5 мл во флаконах, изготовленных из прозрачного стекла, закупоренных каучуковой пробкой с фторполимерным покрытием и обкатанных алюминиевым колпачком. В пачке 1 флакон.

Раствор для инфузионного и инъекционного введения Алексан 50 мг/мл по 10 мл или 20 мл или 40 мл во флаконах, изготовленных из прозрачного стекла, закупоренных каучуковой пробкой с фторполимерным покрытием и обкатанных алюминиевым колпачком. В пачке 1 флакон.

Условия хранения

p>Герметично упакованный раствор Алексан во флаконе годен 2 года.

Препарат хранят при температуре воздуха, которая не превышает 25 градусов Цельсия.

 

Хранение после приготовления препарата для инфузий:

При использовании в виде растворителя изотонического хлорида натрия или 5% глюкозы, раствор стабилен в течение 4 дней (хранение при 2-8 градусах Цельсия) или 24 часов (хранение при 10-25 градусах Цельсия).

Микробиологическая чистота раствора сохраняется 24 часа (хранение при 2-8 градусах Цельсия) или 12 часов (хранение при 10-25 градусах Цельсия), более длительное время хранить раствор можно, только если его приготовление проводилось в контролированных и аттестованных асептических условиях.

Состав

p>1 мл раствора Алексан содержит:

Цитарабина – 20 или 50 мг;

Прочие ингредиенты: лактата натрия раствор, натрия хлорид, молочная кислота, вода.

Лекарственное взаимодействие

p>Цитарабин может повышать иммуносупрессивное и цитотоксическое действие онколитических и миелосупрессивных препаратов, а также лучевой терапии при комплексном лечении. При назначении комплексной терапии могут требоваться коррекции доз препаратов.

Алексан значительно снижает эффективность 5-фторцитозина. Сочетанное применение данных препаратов нецелесообразно.

Алексан изменяет равновесные концентрации дигоксина в плазме, однако не оказывает влияния на уровень дигитоксина. На период терапии цитарабином целесообразно рассмотреть вопрос о замене дигоксина дигитоксином.

Цитарабин in vitro снижает эффективность гентамицина при инфекциях, которые ассоциированы с Klebsiella pneumoniae. При подобных инфекциях и необходимости назначения цитарабина следует рассмотреть вопрос о коррекции антибиотикотерапии.

Цитарабин снижает эффективность флуцитозина.

Алексан снижает иммунный ответ, что может привести к развитию потенциально летальных инфекций при вакцинации живыми вакцинами. Использование живых вакцин в период терапии цитарабином запрещено (разрешается использование инактивированных вакцин, однако их эффективность снижается).

 

Несовместимость:

Запрещено смешивать раствор Алексан с другими препаратами (исключая инфузионные препараты, рекомендованные в качестве растворителей).

Цитарабин физически несовместим с инсулином, гепарином, нафцилином, бензилпенициллином, 5-фторурацилом, метотрексатом, оксацилином и метилпреднизолона натрия сукцинатом.

Синонимы

p>Цитарабин, Цитастадин, Цитозар.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

div class="ds-1col taxonomy-term vocabulary-mkb-10 view-mode-mkb10_name_link clearfix">

Диффузная неходжкинская лимфома (C83)