Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2004 / VΙΙΙ Российский онкологический конгресс

Проблемы скрининга рака шейки матки

Рак шейки матки (РШМ) является одной из немногих нозологических форм злокачественных новообразований, которые удовлетворяют всем требованиям для проведения популяционного скрининга. Это заболевание широко распространено и является важной проблемой здравоохранения, имеет надежно распознаваемую преклиническую фазу, длительный период развития, существуют возможности для дальнейшей верификации диагноза и методы эффективного лечения, и, наконец, существует надежный скрининг-тест – цитологическое исследование мазков, взятых из шейки матки и шеечного канала.

 

Теоретические обоснования цитологического скрининга РШМ были сформулированы в 40-х годах прошлого столетия. После классических работ Папаниколау было показано, что цитологический метод исследования является весьма чувствительным в диагностике предрака (дисплазий) и начального преклинического РШМ (карциномы in situ, микроинвазивного и скрытого инвазивного рака). Если с помощью цитологического метода обследовать всех женщин, то можно выявить больных с предраком и начальными стадиями рака, которые хорошо поддаются лечению, и таким образом предотвратить развитие у них инвазивного рака. Выявление заболевания в преклинической фазе дает возможность излечить больных «сберегающими» методами, сократить сроки их лечения, снизить случаи инвалидизации и смертности, т. е. имеет также и экономический эффект.

 

Впервые цитологический скрининг РШМ стал проводиться в канадской провинции Британская Колумбия (с 1949 г.). Затем программы скрининга начали осуществляться в других странах мира: в 50-х годах - в США и Китае, с начала 60-х годов - в Японии, Финляндии, Швеции и Исландии, с начала 70-х годов - в Германии, Бразилии и других странах [5].

 

В нашей стране цитологический метод исследования при массовых профилактических гинекологических осмотрах начал использоваться с 1964 г. в Ленинградской области, а также в системе лечебно-профилактических учреждений Октябрьской железной дороги. В 1966 г. в БССР была организована подвижная станция ранней диагностики и профилактики рака для обследования сельского населения. С 1968 г. программа цитологического скрининга начала проводиться в Латвийской республике. Широким фронтом развернулась работа по цитологическому скринингу РШМ после создания централизованных цитологических лабораторий (ЦЦЛ) на основании приказа Минздрава СССР №1253 от 30.12.76 г.

 

С начала введения скрининговых программ накоплен большой опыт по цитологическому скринингу РШМ, изложенный во множестве публикаций. Критериями оценки эффективности скрининга являются снижение показателей заболеваемости и, особенно, смертности от РШМ, а также изменение структуры заболеваемости за счет увеличения количества ранних стадий рака и уменьшения запущенных форм. Анализ литературы показывает, что при правильно организованном, документированном и широко проводимом цитологическом скрининге эффективность его достаточно высока. Это было выявлено уже при подведении итогов первых скрининговых программ. В канадской провинции Британская Колумбия в результате проведения цитологического скрининга отмечено снижение заболеваемости РШМ с 28,4 случаев на 100000 женщин старше 20 лет в 1955 г. до 6,3 случаев в 1980-1984 гг. (снижение на78 %). Смертность при этом снизилась на 72%. К началу 90-х годов эти показатели снизились еще больше (соответственно на 80% и 75%) [13].

 

Поразительные цифры приводят китайские авторы [30], которые анализируют материалы цитологических исследований, выполненных у 7 735 057 женщин. Они отмечают, что, по данным Шанхайского текстильного промышленного бюро, частота РШМ с 1958 по 1977 гг. уменьшилась более чем в 10 раз (со 195,3 до 14,83 на 100000 женщин). В результате проведения программы цитологического скрининга РШМ II-III стадии не был выявлен во многих областях в течение последних нескольких лет наблюдения, а в ряде регионов отмечено выраженное снижение его частоты. В 90-х годах частота РШМ в провинции Шанхай составила всего 3,3 на 100000 женщин [16].

 

В нашей стране хорошие результаты получены в организованном и контролируемом скрининге, проводимом в системе медицинских учреждений Октябрьской железной дороги. За 20 лет (с 1965 по 1984 гг.) заболеваемость инвазивным РШМ снизилась с 31,61 до 8,13 на 100000 женщин (на 74,3 %); почти такое же снижение отмечено и в показателях смертности от РШМ. Соотношение инвазивного и преинвазивного РШМ изменилось с 2/1 в 1964 г. до 1/4 в 1984 г. На некоторых отделениях железной дороги отмечено полное отсутствие инвазивного РШМ в течение нескольких лет [2].

 

С другой стороны, имеются сообщения о низкой эффективности цитологического скрининга РШМ, о том, что он себя не оправдывает и не смог привести в СССР к существенному снижению заболеваемости и смертности от РШМ [9]. Так, за период с 1970 по 1980 гг. в целом по СССР заболеваемость РШМ уменьшилась всего на 17,8% (с 25,9 до 21,3 на 100000 женщин [4]. Следует отметить, что если в России в 70–80-х гг. прошлого века отмечалось постепенное снижение показателей заболеваемости и смертности от РШМ, то в конце 90-х годов наметилась опасная тенденция увеличения этих показателей [10]. В Санкт-Петербурге с 1980 по 1990 гг. отмечалось постепенное снижение стандартизованных показателей заболеваемости РШМ с 13,1 до 8,2 на 100000 женщин. Однако к 1999 г. зафиксирован их подъем до 9,9 [11]. О неблагополучном состоянии проблемы РШМ в Санкт-Петербурге в конце 1990-х гг. свидетельствует резко возросшее число больных с распространенным опухолевым процессом (III-IV стадии). При сопоставлении данных 1986 и 1999 гг. отмечено снижение доли больных I-II стадии с 75,6% до 50,1%, увеличение числа больных III стадии с 17,4% до 34,7%. По данным популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга в конце 1990-х гг. соотношение случаев преинвазивного и инвазивного РШМ составило 1/3. Все это говорит о низкой эффективности профилактических мер.

 

С чем же связано такое большое различие в эффективности цитологического скрининга РШМ в разных странах? Ответ на этот вопрос дает сравнение скрининговых программ, проводимых в северных странах. Все северные страны (Финляндия, Швеция, Исландия, Дания), за исключением Норвегии, с начала 1960-х гг. ввели программы скрининга, охватывающие всю страну или, по крайней мере, значительную часть женского населения. В странах, где скрининг проводится активно, заболеваемость и смертность от РШМ существенно снизилась, в Норвегии же такое снижение не было отмечено. Особенно показательны данные об изменении смертности от РШМ в этих странах. В Исландии, где общенациональные программы охватывали почти все возрастные группы (29—59 лет) и охват женщин скринингом приближался к 100%, смертность от РШМ снизилась за 20-летний период на 80%; в Финляндии и Швеции, где охват женщин скринингом был также очень высок, — на 50% и 34% соответственно. В Дании приблизительно 40% населения были охвачены скринингом, и смертность от РШМ снизилась на 25%. В то же время в Норвегии, где только 5% населения подвергались скринингу, смертность от РШМ снизилась лишь на 10% [14]. Программа организованного скрининга РШМ была введена в действие норвежским Министерством здравоохранения и социального обеспечения только в 1990 г. [29].

 

Выраженное различие в эффективности цитологического скрининга отмечено и в Великобритании. Лишь в одной области Шотландии (Grampian) имелось значительное уменьшение заболеваемости и смертности от РШМ (охват скринингом женского населения здесь составил 95%). Это резко контрастировало с результатами в остальной Англии, где скринингом было охвачено лишь 40% женщин [18].

 

При организованном (систематическом) скрининге определяется популяция женщин, подлежащих скринингу, его периодичность, и женщины активно приглашаются принять участие в прохождении обследования. При неорганизованном (спорадическом) скрининге обследуются лишь женщины, которые обратились в лечебно-профилактические учреждения по поводу каких-нибудь причин.

 

Многие авторы сообщали о более высокой эффективности организованного скрининга по сравнению с неорганизованным [12, 24, 28]. Проблема увеличения охвата скринингом женского населения решается с помощью проведения разъяснительной работы, издания популярных печатных материалов, привлечения средств массовой информации, общественных организаций и т.д. Женщинам, не прошедшим профилактический осмотр, рассылают приглашения на обследование или звонят по телефону. Такие меры способствуют увеличению охвата скринингом женщин почти вдвое, и более чем в три раза увеличивается количество выявленных атипических изменений эпителия шейки матки при цитологическом исследовании [20].

 

В России до сих пор нет программы организованного цитологического скрининга РШМ. Приказами Министерства Здравоохранения регламентированы лишь общие положения: ежегодные профилактические осмотры всех женщин старше 18 лет с проведением цитологического исследования мазков из шейки матки и шеечного канала. В течение последних 20 лет стратегия скрининга РШМ не менялась. Отсутствие программы скрининга с разработкой всех организационных вопросов и контроля над ее выполнением, по-видимому, является одной из основных причин недостаточной эффективности скрининга. Сокращение количества профилактических осмотров из-за недостаточного финансирования, закрытие ряда смотровых кабинетов в последнее время значительно усугубили ситуацию.

 

В условиях неорганизованного скрининга трудно подсчитать истинный процент охвата женского населения, так как некоторые женщины имеют возможность пройти обследование несколько раз в год, другие - ни разу. Анализ отчетов централизованных цитологических лабораторий Санкт-Петербурга, произведенный нами в конце 1990-х гг., показал, что ежегодно «пассивный» скрининг производится примерно у 500000 из 1,5 млн. женщин в возрасте 20-60 лет, подлежащих обследованию, т.е. примерно у 1/3 [7]. Процент охвата скринингом женщин низкий (из-за повторных исследований ниже 30%). Это означает, что более 70% женщин не участвуют в проведении скрининга. Проведение организационных мероприятий, определение популяции женщин, подлежащих обследованию, замена ежегодных скринингов на скрининг 1 раз в 3 года позволило бы значительно увеличить охват скринингом женщин, более рационально использовать имеющиеся ограниченные ресурсы и значительно увеличить эффективность цитологического скрининга РШМ.

 

Следует отметить, что увеличение охвата скринингом женского населения имеет приоритетное значение по сравнению с частотой его проведения. Это связано с биологическими особенностями развития РШМ. Известно, что дисплазия эпителия шейки матки может перейти в преинвазивный рак в среднем через 5-8 лет, микроинвазивный рак может развиться еще через 7-10 лет, а клинический рак – через 10-15 лет [27]. Поэтому увеличение межскрининговых интервалов до определенных пределов не приводит к уменьшению эффективности цитологического скрининга. По расчетам специалистов эффективность скрининга РШМ примерно одинакова при интервалах между обследованиями в 1 и 2 года. Если же заменить скрининг, который проводился 1 раз в 3 года, на ежегодный скрининг той же популяции женщин, то объем работы возрастет в 3 раза, еще больше вырастут экономические затраты, а выигрыш в защите от рака составит лишь 2% [26]. Вопрос о периодичности скрининга должен решаться в связи с рациональным размещением имеющихся ограниченных ресурсов и их наиболее эффективным использованием. Всемирная организация здравоохранения рекомендует в странах с ограниченными ресурсами организовать хотя бы одноразовый скрининг всех женщин 35-40 лет, а при наличии больших возможностей частоту скрининга повысить до 1 раза в 10 или в 5 лет для всех женщин 35-55 лет. Идеальным считается скрининг женщин 25-65 лет сначала 2 года подряд, при отрицательных результатах - каждые 3 года [19]. Учитывая эти данные, становится понятным, что интеграция цитологического скрининга РШМ в систему ежегодных профилактических осмотров населения СССР была наиболее простым решением, но привела к наиболее затратной и неэффективной модели скрининга.

 

Сторонники ежегодных скринингов обосновывают свою позицию низкой чувствительностью цитологических исследований в некоторых лабораториях, большим количеством ложноотрицательных ответов. Однако более рациональным представляется повышение квалификации и опыта врачей цитопатологов и лаборантов-цитотехников, чем необоснованная трата ресурсов и времени на повторные исследования. Чувствительность цитологического исследования, безусловно, является весьма важным фактором эффективности скрининга РШМ. По данным различных исследователей она составляет от 60% до83 %. В 70-90% случаев причиной ложноотрицательных цитологических ответов является плохой забор материала для цитологического исследования и лишь в 10-30% - ошибочная интерпретация цитологических данных [17]. Использование специальных недорогих приспособлений (Cytobrush, Cervex-brush) позволяет значительно увеличить информативность цитологического материала [6]. Еще более качественные препараты с использованием всего взятого цитологического материала можно получить при применении жидкостной цитологии [21].

 

Большое внимание в западных странах уделяют подготовке лаборантов-цитотехников и врачей-цитопатологов. Международная академия цитологии организует постоянно действующую систему подготовки специалистов с периодической сдачей экзаменов. В нашей стране, к сожалению, отсутствует специальность клиническая онкоцитология, что снижает возможности централизованного руководства цитологической службой и соответствующей подготовки специалистов.

 

Весьма важным и актуальным фактором эффективности цитологического скрининга является адекватное обследование и лечение выявленных больных. Из-за бессимптомного течения предрака и преклинического РШМ многие больные отказываются от дальнейшего обследования и лечения или связь с ними утрачивается. Требуется проведение разъяснительной работы с такими больными, чтобы все предыдущие усилия по ранней диагностике не оказались тщетными.

 

Следует отметить, что скрининг РШМ относится к вторичной профилактике рака, задачей которой является предупреждение развития инвазивного РШМ. В последнее время большое распространение получает первичная профилактика – система мер по выявлению факторов риска развития РШМ и их устранению. Факторами риска РШМ считаются следующие: раннее начало половой жизни, сексуальная активность, частая смена половых партнеров не только самой женщиной, но и ее партнерами мужчинами, несоблюдение половой гигиены, вирусные инфекции, среди которых наибольшее значение придают папилломавирусной инфекции, курение табака, иммунодефицит, дефицит в пище витаминов А и С и др. [8].

 

В настоящее время доказана этиологическая роль вируса папилломы человека (ВПЧ) «высокого риска» (16,18, 31, 33, 35, 45 и других серотипов) в развитии дисплазии и РШМ. С помощью высоко чувствительных молекулярно-биологических методов, таких как PCR, Hybrid Capture 2, эти вирусы выявляются в 90-98% всех случаев рака [15]. Использование Hybrid Capture 2 и PCR в системе скрининга показало, что эти методы имеют большую чувствительность, но меньшую специфичность в выявлении дисплазии и РШМ по сравнению с цитологическим исследованием [22]. Выявление ВПЧ «высокого риска» оказалось полезным при обследовании больных с неясной цитологической атипией, а также после лечения больных с дисплазией и РШМ с целью ранней диагностики рака и его рецидивов [25]. Разрабатываются профилактические и терапевтические вакцины против ВПЧ, практическое применение которых будет возможно через 5-10 лет [23]. С их использованием связывают возможность предотвращения персистирующей папилломавирусной инфекции и, как следствие, уменьшения заболеваемости и смертности от РШМ в будущем.

 

Однако, несмотря на очевидную связь ВПЧ с развитием предрака и РШМ, в ряде исследований показана высокая распространенность ВПЧ «высокого риска» среди здоровых женщин (до 38%), причем более чем у половины из них отмечена латентная форма инфекции, т.е. ВПЧ 16/18 выявлялся только при молекулярно-биологических исследованиях без каких-нибудь клинических проявлений [1, 3]. В то же время, по нашим данным, при цитологическом скрининге частота выявления выраженной дисплазии и РШМ составляет всего 0,12%. Приведенные факты свидетельствуют о том, что ВПЧ инфекция является весьма важным компонентом, но не необходимым или достаточным причинным фактором для развития РШМ. Тем не менее, пропаганда здорового образа жизни, своевременное выявление и лечение фоновых (эрозии, эктропионы и др.) и инфекционных заболеваний, в том числе вирусных инфекций, являются действенными мерами первичной профилактики РШМ. Программа цитологического скрининга, имеющая общегосударственное значение и большую социальную значимость, является долгосрочным проектом. Из-за длительного периода развития злокачественного процесса реальное влияние цитологического скрининга, как и других профилактических мероприятий, на уменьшение частоты РШМ и смертности от него может проявиться через 15-20 лет. Эта сравнительно недорогая базовая система вторичной профилактики РШМ уже в настоящее время в ряде случаев включена в систему обязательного медицинского страхования. Доказано, что финансовые затраты на проведение эффективного скрининга ниже, чем на лечение больных с инвазивным РШМ. Эффективность скрининга непосредственно связана с проведением организационных мероприятий, увеличением охвата скринингом женского населения и повышением квалификации специалистов. Базовую систему скрининга могут эффективно дополнить меры индивидуальной профилактики с использованием более частого обследования в группах повышенного риска, с привлечением более дорогих, но значительно более чувствительных молекулярно-биологических методов определения ВПЧ «высокого риска».