Материалы медицинских конференций

Главная / Материалы медицинских конференций / 2001 / VI Международная меж-дисциплинарная конференция по биологической психиатрии «Стресс и поведение»

Структурные аспекты функциональных особенностей паникогенного агента- тетрапептида холецистокинина (ссk4)

Как известно, тетрапептид холецистокинина (CCK4) стимулирует приступы паники у больных пациентов [1,2]. Исследование значимости (CCK4) как паникогенного агента и поиск стратегии для предсказания селективного антагониста рецептора холецистокинина, способного блокировать действия (CCK4), т.е. увеличение приступов паники у больных, требует знания молекулярного механизма действия и пространственной организации тетрапептида (CCK4). Целью настоящего исследования является предсказание серии новых активных аналогов (CCK4) как потенциальных лекарств, используемых для диагностики и лечения пациентов.

Пространственное строение тетрапептида холецистокинина (CCK4) и его аналогов в различных растворах были исследованы расчетными методами, сопоставляя с биологической спецификой пептидов. Тетрапептид (CCK4), который представляет собой С-концевой тетрапептид холецистокинина с аминокислотной последовательностью Trp-Met-Asp-Phe-NH2, стимулирует сократительную активность и взаимодействует с рецепторами холецистокинина в центральной нервной системе.

На первом этапе исследования были определены и охарактеризованы стабильные конформации природного тетрапептида. Сделан вывод, что биологически активные предпочтительные конформации (CCK4) являются принципиально спиральными, при этом в низкоэнергетических конформациях индольное кольцо триптофана и бензольное кольцо фенилаланина расположены близко к друг другу, тогда как боковые цепи метионина и аспарагиновой кислоты противоположно направлены. На втором этапе были определены наборы низкоэнергетических конформаций активных и неактивных аналогов (CCK4) в различных средах. Три конформации с наиболее низкой относительной энергий были отобраны из набора геометрически подобных структур аналогов и предложены в качестве модели для конформации, "связывающейся с рецептором". Укладка пептидного остова, соответствующая альфа-спирали оказалась характерной для этих стабильных конформаций. Расчет показал, что большинство активных аналогов имеют похожие конформационные возможности. Низкоэнергетические конформации молекул были охарактеризованы значениями энергий и стабильностью конформаций, формами основной цепи, ориентациями боковых цепей, популяциями конформеров, а также межатомными расстояниями.

Соответствие предлагаемой модели данным, полученным из структурно-функционального анализа аналогов (CCK4) обсуждалось. Полученные структурные параметры могут быть полезными при дизайне лекарств и для разработки новых аналогов молекулы с более эффективными стимулирующими способностями.