23 декабря 2011

Синдром хронической усталости: состояние проблемы.

Терапия

Кафедра госпитальной терапии № 1 Московский Государственный Медико-стоматологический университет

Синдром хронической усталости (СХУ) – одна из самых распространенных патологий нашего времени, главным признаком которой является немотивированная выраженная общая слабость, на длительное время выводящая человека из активной повседневной жизни. Впервые разнообразные симптомы были объединены в единый синдром под названием «неврастения» в 1860г. George Beard[9]. В различных странах СХУ известен под различными названиями: синдром поствирусной астении, синдром хронической усталости и иммунной дисфункции, миалгический энцефаломиелит[11]. Долгое время трактовка этого заболевания носила дискуссионный характер.

Как самостоятельное заболевание СХУ впервые был выделен в 1988 г. Центром по контролю заболеваний (The Centers for Disease Control - CDC, Атланта, США)[10]. Поводом для этого послужило внезапное увеличение числа больных с жалобами на тяжелую постоянную усталость, сопровождавшуюся рядом соматических и психологических симптомов без видимой причины заболевания, в штате Невада в 1984 г. Подобные вспышки заболевания наблюдали и раньше - в Лос-Анджелесе в 1934 г., в Исландии в 1948 г., в Лондоне в 1955 г., во Флориде в 1956 г. Синдром не ограничивается какими-либо географическими или социально-демографическими группами. По данным разных авторов, частота СХУ может составлять 10 - 37 случаев на 100 тыс. населения.

Причины СХУ до настоящего времени остаются неизвестными, большую роль отводится дефициту макро- и микронутриентов, пищевой аллергии, чрезмерным физическим и психическим нагрузкам, вирусной инфекции. Наиболее убедительной остается инфекционная или вирусная теория. Вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус, вирусы простого герпеса I, II, VI типов, вирус Коксаки, гепатит С, энтеровирус, ретровирус могут служить тригеррными факторами СХУ (Manian и соавт, 1994г.). Дебют СХУ нередко связан с острым гриппоподобным заболеванием, убедительными представляются также данные о высокой частоте обнаружения герпес-вирусов и признаков их реактивации. Многие симптомы при этом заболевании также можно объяснить хронической вирусной инфекцией, ее иммуносупрессивным действием (прямым и опосредованным). Полностью не исключается возможность существования еще не идентифицированного вируса (вероятнее всего, из группы герпес-вирусов), вызывающего СХУ, в то время как другие известные вирусы (EBV, CMV, HHV-6 и др.) могут играть вторичную роль, реактивируясь на фоне нарушений иммунного статуса и поддерживая их.

Благодаря работам ученых США, Великобритании стало очевидным, что в патогенезе СХУ имеет место дисфункция иммунной системы. Многочисленные данные указывают на то, что при СХУ наблюдаются как количественные, так и функциональные иммунологические нарушения [7, 13]. Существует большое число «пусковых механизмов», вызывающих иммунологические реакции, которые вовлекают различные типы клеток крови и малых молекул, таких как интерферон и интерлейкин. Можно полагать, что у больных СХУ эти механизмы нарушены [14]. В литературе среди объективных показателей описывают снижение IgG за счет прежде всего G1 и G3 классов, числа лимфоцитов с фенотипом CD3 и CD4, естественных киллеров, повышение уровня циркулирующих комплексов и антивирусных антител разного типа, повышение ß-эндорфина, интерлейкина-1 и интерферона, а также фактора некроза опухолей[4].   Также при СХУ отмечено нарушение функции Т-лимфоцитов в виде снижения ответа на стимуляцию митогенами in vitro или на растворимые антигены. Имеются сообщения об увеличении спонтанной супрессорной активности при СХУ, а также Т-клеточной супрессии синтеза иммуноглобулинов аллогенными В-лимфоцитами in vitro и уменьшение антител-зависимой клеточной цитотоксичности. У большинства больных СХУ обнаружено уменьшение числа и/или снижение функции естественных киллеров. Таким образом, считается, что изменение фенотипа иммунокомпетентных клеток и дисфункция естественных киллеров - общее проявление СХУ.

В исследовании Nater с соавт.(2008г.) показано, что при СХУ нарушен ритм выделения кортизола и снижено его количество в крови больных, а уровень провоспалительного интерлейкина-6 повышен. Это позволило авторам сделать вывод о том, что дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с изменением физиологической реакции на стресс является важным звеном в патогенезе СХУ[18].

Ряд исследователей считают, что СХУ является следствием разбалансировки вегетативной нервной системы. Так, в исследовании Pagani M. с соавт.(1999г.), показано, что при СХУ имеет место превалирование симпатической стимуляции из синоатриального узла в покое и снижение ответа сердечной мышцы на возбуждающие стимулы[19]. Получены данные о недостатке эндорфинов и других нейротрансмиттеров у лиц с СХУ.

Некоторые авторы считают, что СХУ является следствием только психиатрической патологии: соматизированных расстройств, «больших» или атипичных депрессий. Генерализованные тревожные и соматоформные расстройства также чаще встречаются у больных с СХУ, чем в общей популяции (до 30%). У больных СХУ в 50-75% случаев в анамнезе наблюдались эпизоды аффективных расстройств, депрессия. В то же время, по мнению группы ведущих исследователей СХУ из Вашингтонского университета, депрессия и другие психологические проблемы, ассоциированные с хронической усталостью, являются результатом этой усталости или иммунологическими и психологическими дисфункциями, встречающимися независимо.

Goldstein определяет СХУ как мультипричинное расстройство нейроиммунных механизмов, которое проявляется у генетически предрасположенных личностей в результате активации инфекционными агентами иммунной системы и дисрегуляции ЦНС, преимущественно ее височно-лимбической области.

В некоторых работах обсуждаются, как факторы патогенеза, повышенное образование молочной кислоты в ответ на физическую нагрузку, нарушение транспорта кислорода к тканям, снижение числа митохондрий и их дисфункция у больных СХУ. Дефицит магния играет важную роль и в патогенезе СХУ. Значительная часть магния (39 %) находится внутри клеток, причем около 80–90 % внутриклеточного магния образуется в комплексе с АТФ. Магний является кофактором более чем 300 ферментов, регулирующих различные функции организма [6]. Он играет ведущую роль в энергетическом, пластическом и электролитном обмене, выступает в качестве регулятора клеточного роста, необходим на всех этапах синтеза белка [1]. Считают, что симптомы СХУ и фибромиалгии, по крайней мере, частично, являются следствием нарушения клеточного метаболизма[25]. Для выработки АТФ необходимы несколько нутриентов, в т. ч. магний, яблочная кислота и активные формы витамина В. Недостаток этих ингредиентов способствует переключению метаболизма на менее эффективный анаэробный путь [5]. Это, в свою очередь, способствует патологическому нарастанию уровня молочной кислоты даже после небольшого физического напряжения, что клинически проявляется усталостью, слабостью, болью и мышечными спазмами. Ряд исследований показывают, что оксидативный стресс играет центральную роль в развитии СХУ (Fulle et al. 2000; Richards et al. 2000; Logan et al. 2001). Оксидативный стресс приводит к повреждению наиболее важных полимеров - нуклеиновых кислот, белков и липидов клеточных мембран, полиненасыщенных жирных кислот, инактивации эндогенного оксида азота(NO) с образованием токсичных пероксинитритов. Недавние исследования показали, что пациенты с СХУ имеют более низкие уровни плазменного трансферрина и более высокую окисляемость липопротеидов (Manuel y Keenoy et al. 2001). Pall et al. (2001г) считают, что порочный клеточный цикл с избыточным накоплением нитрита азота, продуктов его окисления, пероксинитрита лежат в основе проявлений СХУ. Beckman с соавт. (1993г.) выяснили, что пероксинитрит инактивирует ряд митохондриальных ферментов, что ведет к нарушению продукции энергии в митохондриях, повреждению митохондрий с последующей их гибелью.

С точки зрения физиологии усталость наступает после исчерпания в тканях энергетических ресурсов и накопления продуктов катаболизма.

Образование доступной для клеток энергии (АТФ) происходит в митохондриях благодаря окислению глюкозы и жирных кислот. При этом дефицит энергии наступает не из-за недостатка субстрата, а из-за ограниченной пропускной способности митохондрий. Эффективность работы митохондрий во многом определяется количеством транспортировщика жирных кислот – L-карнитина. Карнитин образуется в организме человека эндогенно (при участии витамина С, витаминов В3, В6, В12, В9, железа, лизина, метионина и ряда ферментов), а также поступает с мясной пищей.

При недостатке карнитина замедляется окисление жирных кислот в митохондриях и - как следствие – снижается продукция АТФ.

В результате исследований пациентов с СХУ установлена четкая связь между уровнем карнитина в плазме крови и риском развития СХУ. Более того, выявлено, что степень дефицита карнитина прямо связана со степенью выраженности симптомов СХУ. То есть, чем меньше карнитина (и его эфиров) содержится в плазме крови человека, тем ниже его работоспособность и хуже самочувствие[17]. Таким образом, представляется целесообразным обеспечивать лиц с СХУ дополнительным количеством карнитина в виде перорального препарата.

Однако несмотря на все выявленные нарушения при СХУ патогенез его до настоящего времени остается неясным.

3. Факторы риска, клинические проявления, лабораторные данные, осложнения СХУ.

СХУ наиболее часто встречается у людей в возрасте 30-50 лет, но может поражать все возрастные группы.

Типичными факторами риска для заболевания данной патологией можно считать:

•             неблагоприятные эколого-гигиенические условия проживания;

•             частые и длительные стрессы, приводящие к дезадаптации, нарушению физиологическрй реакции на стресс;

•             односторонняя напряженная работа;

•             гиподинамия при избыточном нерациональном питании;

•             отсутствие жизненных перспектив и широкого интереса в жизни.

Основные клинические проявления синдрома хронической усталости: трудность концентрации внимания, общая слабость, утомляемость, головокружение, сонливость, склонность к липотимическим состояниям и синкопам. Около 85% больных активно жалуются на нарушение внимания, снижение концентрации, расстройства памяти, в том числе забывчивость, раздражительность, частые смущения. При этом в большей степени страдают процессы усвоения информации, чем функции памяти. Больные СХУ, как правило, переоценивают свои способности к запоминанию, а при выполнении заданий на повторение текстов затрачивают значительно больше времени и усилий, чем здоровые. Психологические исследования подтверждают умеренные, но достоверные снижения оперативной памяти и нарушение процессов восприятия информации. Однако предполагается, что состояние дистресса или психиатрическая патология могут быть причиной этого когнитивного дефицита. Это свидетельствует о нарушении у больных СХУ деятельности лимбической системы.

В литературе имеются данные, что подобная астения и когнитивные расстройства при СХУ могут быть связаны с хронической церебральной гипоперфузией, так как СХУ очень часто сочетается с артериальной гипотензией. Длительная гипоксия мозгового вещества приводит к нарушению обмена нейротрансмиттеров и, как следствие, к депрессивным и тревожным расстройствам. Состояние церебральной гипоперфузии у больных с СХУ подтверждено данными фотон - эмиссионной томографии головногого мозга. Гипоперфузия ЦНС при данном исследовании выявлялась чаще у больных с СХУ по сравнению со здоровыми испытуемыми и больными депрессией.

•             выраженные когнитивные нарушения,

•             социальная дезадаптация, потеря трудоспособности,

•             побочные эффекты и реакции вследствие медикаментозной терапии.

В гемограмме 20 - 25% больных СХУ отмечается лейкоцитоз, приблизительно в таком же проценте случаев имеет место лимфоцитоз, почти у половины больных - моноцитоз и у трети больных - лимфопения. В 20% случаев наблюдается повышение СОЭ и/или активности трансаминаз в сыворотке крови. При анализе данных лабораторного обследования 579 больных СХУ, находящихся в 4 клиниках в США, не удалось получить специфический "лабораторный профиль", характерный для этого заболевания [8]. Иммунограмма характеризовалась хронически низким уровнем активности гуморального и клеточного звена иммунитета.

Биохимическое исследование мочи у пациентов с СХУ выявило уменьшение экскреции аминокислот, особенно аспарагиновой аминокислоты, фенилаланина, янтарной кислоты – при увеличении 3-метилгистидина и тирозина, - что является отражением нарушения метаболизма в мышечной ткани, имеющем место при СХУ[21].

4. Диагностические критерии СХУ.

Вопрос диагностики СХУ является весьма актуальным вследствие его возрастающей распространенности и малой осведомленности врачей об этой патологии.

Между тем, тщательный клинический анализ позволяет достаточно точно обрисовать картину синдрома хронической усталости как отдельной нозологии. Для диагностики СХУ используются критерии Центра контроля за заболеваниями (США), которые включают в себя комплекс больших, малых и объективных критериев[15]. Большими диагностическими критериями служат: 1) немотивированная усталость и снижение работоспособности, двигательной активности (не менее чем на 50%) у ранее здоровых людей в течение последних четырех месяцев у взрослых и трех месяцев у детей; 2) исключение других причин или болезней, которые могут вызвать хроническую усталость[22].

1.            повышение температуры тела до 38°С;

2.            боли в горле, першение;

3.            небольшое увеличение (до 0,3 - 0,5 см) и болезненность шейных, затылочных и подмышечных лимфатических узлов;

4.            необъяснимая генерализованная мышечная слабость;

6.            полиартралгии;

7.            периодические головные боли нового, необычного характера для больного;

8.            быстрая физическая утомляемость с последующей продолжительной (более 24 часов) усталостью;

9.            расстройства сна (гипо- или гиперсомния);

10.          нейропсихологические расстройства (фотофобия, снижение памяти и невозможность концентрации внимания, повышенная раздражительность, депрессия);

11.          быстрое развитие (в течение часов или дней) всего симптомокомплекса.

Объективными (физикальными) критериями служат: 1) субфебрильная лихорадка; 2) неэкссудативный фарингит; 3) пальпируемые шейные или подмышечные лимфоузлы (до 2 см в диаметре).

Диагноз СХУ устанавливается при наличии больших критериев, а также малых симптоматических критериев: 6 (или больше) из 11 симптоматических критериев и 2 (или больше) из 3 физикальных критериев; или 8 (или больше) из 11 симптоматических критериев.

Поскольку СХУ остается заболеванием с неизвестной этиологией и выявляется путем исключения других причин усталости, его диагностика - весьма ответственный этап, требующий высокого профессионализма. Больные с жалобами на необъяснимую усталость нуждаются в детальном и углубленном обследовании. Это необходимо не только для исключения других "причинных" заболеваний, но и для выбора тактики лечения.

По мнению ряда исследователей, при СХУ могут быть нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, печени и сердца, возникает аллергия и повышенная чувствительность к запахам, лекарству, алкоголю, наблюдается резкая потеря веса или его прибавка без нарушения диеты, потливость по ночам, светобоязнь, выпадение волос[5].

Диагноз «СХУ» может быть поставлен только при исключении множества заболеваний:

•             инфекционных и паразитарных процессов;

•             заболеваний щитовидной железы, сопровождающиеся гипофункцией;

•             аутоимуунных заболеваний;

•             онкологических заболеваний;

•             гематологических заболеваний;

•             неврологических заболеваний;

•             психиатрических заболеваний (депрессии, шизофрении, злоупотребления алкоголем, снотворными или наркотиками);

•             отравления тяжелыми металлами, промышленными ядами, последствиями лучевого облучения и химиотерапии;

•             метаболических миопатий (дефекты энзимов, недостаточность витамина D, витаминов группы В, железа и т.д.);

•             медикаментозных миопатий (кортикостероиды, анестетики, клофибрат, аллопуринол, хлорохин, Д-пеницилламин, винкристин и др.).

Проявления хронической усталости, равно как и сам СХУ, часто сосуществуют с фибромиалгией, синдромом раздраженной толстой кишки, болевой дисфункцией височно-нижнечелюстных суставов. Наиболее хорошо изучены взаимоотношения СХУ и фибромиалгии - заболевания, характеризующегося наличием чувствительных точек (tender points) и диффузным болевым синдромом. 20–70% пациентов с фибромиалгией соответствуют также критериям СХУ, и соответственно 35–70% больных с СХУ имеют признаки фибромиалгии. Однако между этими двумя заболеваниями существует ряд отличий (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение степени выраженности характерных признаков при СХУ и ФМ.

Если выраженность усталости или другие симптомы не соответствуют критериям СХУ, то такую усталость следует относить к "идиопатической хронической усталости". Термин "пролонгированная усталость" применяется к случаям, когда она наблюдается в течение 1 мес и более (но меньше 6 мес).

Комплексность лечения является главным принципом. Одним из важных условий лечения являются также соблюдение охранительного режима и постоянный контакт больного с лечащим врачом.

В программу лечения синдрома хронической усталости в обязательном порядке должны включаться:

•             нормализация режима отдыха и физической нагрузки,

•             разгрузочно-диетическая терапия,

•             витаминотерапия препаратами витаминов В1, В6, В12 и С,

•             общий или сегментарный массаж совместно с гидропроцедурами и лечебной физкультурой,

•             аутогенная тренировка или другие активные методы нормализации психоэмоционального фона, психотерапия,

•             иммунокорректоры общего плана с адаптогенным эффектом,

•             иные вспомогательные средства (дневные транквилизаторы, энтеросорбенты, ноотропные средства, антигистаминные средства при наличии аллергии).

Важным является также периодическое наблюдение, повторные лечебно-профилактические курсы в стационаре и соблюдение профилактических рекомендаций пациентами после выписки из стационара.

Основой лечения синдрома хронической усталости является нормализация отдыха и физической нагрузки для пациентов, что оправдывает стационарные курсы лечения для данных больных, которые желательно проводить в специализированных неврологических отделениях, обеспечивающих возможность создания специального общего режима.

Рекомендуются ежедневные обязательные пешие прогулки по окружающему клинику парку в течение 2-3 часов для всех больных с синдромом хронической усталости. В дополнение к пешим прогулкам назначались обязательно курсы ЛФК, массаж, гидротерапия и аутогенная тренировка. Аутогенная тренировка или другие активные методы нормализации психо-эмоционального фона, как можно видеть из патогенеза синдрома хронической усталости, являются важнейшими патогенетическими элементами терапии СХУ.

Следующие препараты не следует рекомендовать пациентам с СХУ: ингибиторы моноаминоксидазы, глюкокортикоиды(гидрокортизон), минералокортикоиды, дексамфетамин, тироксин, противовирусные средства.

На сегодняшний день недостаточно доказательств о пользе применения витамина В12, С, КоQ10, магния или мультивитаминных комплесов или минералов – для людей с СХУ. Однако ряд исследователей, выявивших дефицит антиоксидантов, L-карнитина, витаминов группы В, магния, считают, что добавление препаратов, содержащих эти нутриенты может существенно уменьшить симптомы СХУ[23, 24, 16].

Ряд клинических исследований посвящен приему препаратов карнитина (и его эфиров) при СХУ. Суточная доза составляла обычно 2г. Наиболее сильный эффект наступал после 2-4х недель лечения. Утомляемость снижалась на 37-52%. Кроме того, улучшался такой объективный когнитивный параметр, как концентрация внимания. Отмечена хорошая переносимость препарата. В единичных случаях отмечена диарея[20].

 В настоящее время появился препарат l-карнитина «Карнитон» (производитель «АКВИОН», Россия), который выпускается в виде раствора и таблеток, и может быть рекомендован пациентам в адъювантной терапии СХУ.

Таким образом, проблема диагностики и лечения СХУ на сегодняшний день является очень актуальной и требует поиска эффективных при данном синдроме лекарственных средств, дополнительных клинических исследований о лечебных возможностях антиоксидантов и цитопротекторов.

1. Бурчинский С.Г. Проблема дефицита магния в организме: методы фармакологической коррекции // Здоровье Украины, 2 апреля 2005. С. 5–6.

2. Калинин В.В., Железнова Е.В., Рогачева Т.А., Соколова Л.В., Полянский Д.А., Земляная А.А., Назметдинова Д.М. Применение препарата Магне-В6 для лечения тревожно-депрессивных состояний у больных эпилепсией // Журнал неврологии и психиатрии. 2004.Т. 104. №.8. С.51–55.

3. Корнеев А. В., Арцимович Н. Г.. Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции. Лечащий врач 1998г. №3

4. Мороз И.Н., Подколзин А.А. Новое в диагностике и лечении синдрома хронической усталости. Профилактика старения 1999, №1

5. Abraham G, Flechas J. Management of fibromyalgia: Rationale for the use of magnesium and malic acid. J Nutr Med 1992;3:49-59.

6. Altura B.M. Basic biochemistry and physiology of magnesium: a brief review // Magnesium & Trace Elements. 1991. V.10. P. 167-171.

7. Artsimovich N. G. //Theses of Simposium with International Participation Current Problems of Clinical and Experimental Psychoneuroimmunology. Tomsk, Russia, 1992. Vol. 1. P. 80 — 82.

8. Bates D.W., Buchwald D., Lee J., et al. Clinical Laboratory Test Findings in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Arch Intern Med 1995;155:97-103.

9. Beard D. S. //Boston Medical and Suxgical J. 1869. Vol. 3. P. 217 — 220.

10. Bell D. S., Bell K. M. //Ann. Intern. Med. — 1988. Vol. 109. № 2. P. 167.

11. Bell E. J., McCarthey R. A. Riding M. H.//J. R. Soc. Med. 1988. Vol. 81. P. 329 — 331.

12. Bounous G, Molson J. Competition for glutathione precursors between the immune system and the skeletal muscle: pathogenesis of chronic fatigue syndrome.Med Hypotheses. 1999 Oct;53(4):347-9.

13. Buchwald D., Komaroff A. L. //Rev. Infect. Dis/ 1991 Vil. 13. Suppl 1. P. 12 — 18.

14. Buchwald D. //Post-viral Fatigue Sindrom. Edited by R. Jenkins and J. Mowbray. 1991. P. 117 — 136.

15. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, et al. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann Intern Med 1994;121:953-9.

16. Jacobson W, Saich T, Borysiewicz LK, Behan WM, Behan PO, Wreghitt TG. Serum folate and chronic fatigue syndrome. Neurology. 1994 Nov;44(11):2214-5.

17. Kuratsune H, Yamaguti K, Takahashi M, Misaki H, Tagawa S, Kitani T. Acylcarnitine deficiency in chronic fatigue syndrome.Clin Infect Dis. 1994 Jan;18 Suppl 1:S62-7.

18. Nater UM, Youngblood LS, Jones JF, Unger ER, Miller AH, Reeves WC, Heim C. Alterations in diurnal salivary cortisol rhythm in a population-based sample of cases with chronic fatigue syndrome. Psychosom Med 2008 Apr;70(3):298-305.

19. Pagani M, Ospedale L. Sacco . Chronic fatigue syndrome: a hypothesis focusing on the autonomic nervous system.Clin Sci (Colch) 1999 Jan 1;96(1):117-125. Lucini DCentro Ricerca Terapia Neurovegetativa, University of Milan,Via G.B. Grassi, 74, 20157 Milan, Italy.

20. Plioplys AV, Plioplys S. Amantadine and L-carnitine treatment of Chronic Fatigue Syndrome. Neuropsychobiology. 1997;35(1):16-23.

21. Suzanne H. Niblett, Katrina E. King, R. Hugh Dunstan, Phillip Clifton-Bligh, Leigh A. Hoskin, Timothy K. Roberts, Greg R. Fulcher, Neil R. McGregor, Julie C. Dunsmore, Henry L. Butt, Iven Klineberg and T. B. Rothkirch Hematologic and Urinary Excretion Anomalies in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Experimental Biology and Medicine 232:1041-1049 (2007). doi: 10.3181/0702-RM-44

22. Turnbull N, Shaw EJ, Baker R, Dunsdon S, Costin N, Britton G, Kuntze S and Norman R. Chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy): diagnosis and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy) in adults and children. 2007. London: Royal College of General Practitioners.

23. Vecchiet J, Cipollone F, Falasca K, Mezzetti A, Pizzigallo E, Bucciarelli T, De Laurentis S, Affaitati G, De Cesare D, Giamberardino MA. Relationship between musculoskeletal symptoms and blood markers of oxidative stress in patients with chronic fatigue syndrome. Neurosci Lett. 2003 Jan 2;335(3):151-4.

24. Werbach MR. Nutritional strategies for treating chronic fatigue syndrome.Altern Med Rev. 2001 Feb;6(1):4-6.

25 . Manuel y Keenoy B, Moorkens G, Vertommen J, Noe M, Nève J, De Leeuw I. Magnesium status and parameters of the oxidant-antioxidant balance in patients with chronic fatigue: effects of supplementation with magnesium. J Am Coll Nutr. 2000 Jun;19(3):374-82.