24 декабря 2011

Применение антиоксидантных препаратов в педиатрической практике.

Педиатрия

Захарова И.Н., Творогова Т.М., Скоробогатова Е.В., Обыночная Е.Г.

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава.

Болезни, относящиеся к классу свободнорадикальной патологии, распространены в детском возрасте, благодаря чему препараты, обладающие антиоксидантным действием, широко применяются в детской кардиологии, гастроэнтерологии, нефрологии, неонатологии, пульмонологии и др.

Известно, что в патогенезе большого числа заболеваний имеет значение нарушение стабильности биологических мембран, являющихся мишенью для действия ядов, токсинов, лекарств, ра­диоактивного и ультрафиолетового облучения. Основным процессом, приводящим к их деструкции, является свободнорадикальное перекисное окисление липидов (ПОЛ). Неконтролируемое ПОЛ представляет опасность для детей, механизмы антиоксидантной защиты которых несовершенны. Свободные радикалы образуются при любой патологии. Большинство потенциально опасных эффектов обусловлено образованием активных форм кислорода, действующих как прооксиданты и способных окислять другие вещества. Многие активные формы кислорода являются свободными радикалами. Наиболее важными прооксидантами и свободными радикалами, обнаруженными в живых организмах, являются перекись водорода, синглетный кислород, озон, гипохлорная кислота. Процесс образования перекисей липидов в биологических мембранах осуществляется по свободно-радикальному механизму. Особенность цепных реакций состоит в том, что свободные радикалы, реагируя с другими молекулами, не исчезают, а превращаются в другие свободные радикалы. В связи с высокой реакционной способностью, образующиеся перекиси липидов, представляют значительную опасность для организма и могут оказывать общее повреждающее воздействие на клетку. Однако у человека имеются эффективные защитные системы, способные либо предотвратить повреждающее действие продуктов ПОЛ, либо ингибировать их образование на стадии активации кислорода, или разрушить уже образовавшиеся метаболиты.

Дети особенно чувствительны к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды вследствие:

·         высокой интенсивности обмена веществ;

·         морфофункциональной незрелости ферментативных систем печени, почек, кишечника;

·         пониженной кислотности желудка;

·         повышенной проницаемости кожи, слизистых кишечника;

·         высокой интенсивности процессов миелинизации нервных волокон;

·         повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера;

·         морфофункциональной незрелости иммунной системы.

Для недоношенных новорожденных детей характерна незрелость антиоксидантной системы, неравномерное становление ее отдельных компонентов, что зависит от гестационного возраста и особенностей внутриутробного развития. Перспективным в неонатологии является изучение роли ПОЛ при бронхолегочной дисплазии, ретинопатии недоношенных, некротическом энтероколите и др. У детей более старшего возраста ослабление антиоксидантной защиты и неконтролируемое усиление процессов перекисного окисления липидов является одним из важных звеньев патогенеза сахарного диабета, патологии сердца, легких, почек, желудочно-кишечного тракта и др.

Установлена патогенетическая роль повреждения мембран эпителия почечной ткани в формировании дисметаболической нефропатии, кальциевого нефролитиаза, тубулоинтерстициального нефрита, пиелонефрита. С учетом того, что многие заболевания почек сопровождаются значительной активацией ПОЛ и снижением содержания антиоксидантов в крови, наряду с общепринятым медикаментозным лечением, оправдано назначение антиоксидантов в период стихания обострения заболевания. Показано, что течение пиелонефрита у детей сопровождается значительной активацией ПОЛ и снижением содержания антиоксидантов в крови [1, 2, 3, 4]. В связи с этим, эффективность комплексной терапии пиелонефрита во многом зависит от степени защиты клеточных мембран, что является основанием для включения в комплексную терапию антиоксидантных препаратов. Антиоксиданты применяются в детской гастроэнтерологии – у больных гастродуоденитом, язвенной болезнью желудка, двенадцатиперстной кишки, хроническим панкреатитом. При исследовании ферментативного звена антиоксидантной системы у больных с обострением хронического гастродуоденита нами показано, что в период обострения заболевания у больных снижается уровень таких внутриклеточных ферментов, как супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы, что может косвенно отражать истощение потенциала антиоксидантной защиты. В результате проведенной терапии с применением антиоксидантного комплекса нами отмечено статистически достоверное повышение уровня активности внутриклеточных ферментов. Показано, что низкий уровень антиоксидантной защиты к моменту начала ремиссии заболевания может определять рецидивирующее течение заболевания [7].

Токсичности кислорода и различных его медиаторов в организме человека противостоят механизмы биологической защиты, которые направлены на торможение процессов свободнорадикального окисления биомембран. К ним относятся антиоксиданты, которые, присутствуя в малых количествах, существенно тормозят или ингибируют процессы ПОЛ. В организме естественная антиоксидантная система представлена ферментами, отдельными белками, водо – и жирорастворимыми соединениями.

Витамин Е (токоферол) является важнейшим антиоксидантом. Защищая мембраны, токоферол способствует сохранению активности мембраносвязанных ферментов. Токоферол в организме человека не синтезируется и относится к необходимым факторам питания – витаминам. Гиповитаминоз витамина Е сопровождается увеличением концентрации свободных радикалов в печени, сердце, мышцах и других органах.  При дефиците токоферола может наблюдаться ускоренное развитие атеросклероза, артериальная гипертензия, нарушение гуморального иммунитета, развитие кардиомиопатии, появление очагов некроза в печени, нарушение структуры нейронов, повышенная чувствительность эритроцитов к перекисному гемолизу.  Витамин Е, наряду с другими витаминами - антиоксидантами, играет роль природного иммунорегулятора: стимулирует продукцию антител за счет подавления функции Т - супрессоров, нормализует состояние клеточного и гуморального иммунитета, повышает фагоцитарную активность нейтрофилов, неспецифическую резистентность организма к холоду и гипоксии, оказывает выраженное гепатопротекторное действие. Таким образом, α-токоферол принадлежит к числу важнейших жирорастворимых антиоксидантов, проявляющих мембранозащитную и антимутагенную активность. Взаимодействуя с природными антиоксидантами других классов, он является важнейшим регулятором окислительного гомеостаза клеток и организма, важнейшим компонентом антиоксидантной активности тканей.

Витамин А (ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота) и его провитамины - β-каротин и другие каротиноиды. Потребность здорового взрослого человека в витамине А составляет 1,5-2 мг (5000-6000МЕ) в сутки. Антиоксидантная функции витамина А выражается в защите любых биологических мембран от повреждения активными формами кислорода, в частности, супероксидным радикалом, синглетным кислородом, пероксидными радикалами, канцерогенами. К пищевым антиоксидантам - каротиноидам относятся бета-каротин (желто-оранжевые овощи и фрукты), альфа-каротин (морковь), ликопин (помидоры), лутенин и зеаксантин (темно-зеленые лиственные овощи), бета_криптоксантин (цитрусовые).  Препарат

Биофлавоноиды характеризуются высокой антиоксидантной активностью. К флавоноидам относится кверцетин, кемферол, мирицетин, апигенин, лутеолин. Основным источником флавоноидов служат растительные продукты (ягоды земляники, шиповника, калины, малины, черноплодной рябины, листья зеленого чая, лимон, незрелые грецкие орехи, плоды росторопши пестрой). Одним из наиболее известных представителей   этой   группы     является витамин Р (рутин). В продуктах питания содержатся антиоксиданты растительного происхождения. Так, в соевых бобах – изафлавоны, фенольные кислоты, в зеленом, черном чае - полифенолы, катехины, в кофе - фенольные сложные эфиры, в красном вине - фенольная кислота, в розмарине, шалфее -карнозиновая кислота, розмариновая кислота, в цитрусовых - биофлавоноиды, халконы, в луке - кверцетин, кемпферол, маслинах – полифенолы. Биофлавоноиды применяются как средства профилактики атеросклероза, антигипоксанты, антиаллергические средства, снижают токсические эффекты противотуберкулезных препаратов и тетрациклиновых антибиотиков.

К водорастворимым антиоксидантам относится витамин С, который не синтезируется и не имеет депо в организме человека. Присутствует в большинстве пищевых продуктов, однако, быстро разрушается при хранении, нагревании, доступе кислорода и на свету. При окислении подвергается дегидрированию с образованием дегидроаскорбиновой кислоты, которая легко проходит через клеточные мембраны, являясь транспортной формой витамина С.  Антиоксидантные функции аскорбиновой кислоты осуществляются за счет связывания и инактивации активных форм кислорода, органических пероксидов; защиты липопротеинов низкой плотности и других липидов от окислительного повреждения; способности восстанавливать окисленную форму витамина Е.   Источниками витамина С являются цитрусовые, ягоды, томаты, дыня, цветная и белокочанная капуста, зеленые овощи, черная смородина. Известно, что при длительном хранении фруктов и овощей, при приготовлении пищи витамин С значительно разрушается, что может приводить к снижению обеспеченности им организма ребенка.

Глутатион – одно из многих органических соединений, содержащий реактивную сульфгидрильную группу, способную к окислению и участию в окислительно – восстановительных реакциях. Глутатион играет ключевую роль в защите клеток и внутриклеточной среды от реакционных форм кислорода. Молекулы глутатиона не проникают через клеточную мембрану, поэтому при экзогенном введении он быстро окисляется в плазме крови и концентрация его быстро снижается.

Церулоплазмин – гликопротеин, являясь главным внеклеточным антиоксидантом крови, на 50% ингибирует ПОЛ, действуя как антиоксидант – «перехватчик» в очагах воспаления, где фагоцитирующие клетки выделяют массу активных форм кислорода.

Выраженное антиоксидантное действие оказывает селен, входящий в состав важнейшего антиокислительного фермента глутатионпероксидазы. При дефиците селена возникают нарушения со стороны:

·         иммунной системы (риск вирусных и бактериальных инфекций, новообразований);

·         кожи (дерматиты, экзема);

·         сердечно-сосудистой системы (дистрофия миокарда, инфаркты);

·         печени (гиперхолестеринемия, нарушение белковосинтетической, дезинтоксикационной функции);

·         щитовидной железы (снижение выработки гормонов Т3, Т4;

·         волос (преждевременное выпадение, слабый рост);

·         глаз (катаракта, глаукома);

·         соединительной ткани (артриты, ревматические заболевания).

Наибольшее содержание селена в оливковом масле, пшеничных отрубях, маслинах, фисташках.

Убихинон (коэнзима Q10) – представляет собою липидорастворимое соединение из класса бензохинонов с длинной гидрофобной боковой цепью. Коэнзим Q является структурно-функциональным компонентом митохондрий, играя особую роль в функционировании их дыхательной цепи. Коэнзим Q10, являясь коферментом и обязательным компонентом дыхательной цепи, осуществляет активный перенос электронов в полиферментной цепи митохондрий, а также участвует в обеспечении взаимосвязи между электронным транспортом и процессом окисления жирных кислот. Не менее важной является его антиоксидантная функция. Принципиальным отличаем Коэнзима Q10 от других антиоксидантов является его способность к восстановлению своей антиоксидантной активности после окисления. Антиоксидантная активность коэнзима Q10 более чем в 2 раза выше данного показателя у стандартного комплекса витаминов-антиоксидантов. Антиоксиданты могут взаимодействовать между собой и оказывать взаимодополняющие эффекты, благодаря которым, один антиоксидант защищает другой от разрушения. Убихинон(коэнзима Q10) - антиоксидант, образующийся в организме человека, способен восстанавливать витамин Е. Подобную роль играют и биофлавоноиды, синергично взаимодействуя с другими антиоксидантами, сохраняя и усиливая их активность.

Существуют и другие типы полезных взаимодействий антиоксидантов. Так, витамин Е способен защитить молекулу бета-каротина от окисления, что способствует его антиоксидантному действию. Витамин Е и микроэлемент селен действуют как синергисты. Учитывая подобные взаимодействия, можно создавать препараты из комбинации антиоксидантов, которые обладают наибольшей эффективностью. Примерами таких препаратов являются Веторон и Кудесан.

Веторон – отечественный препарат, содержащий водорастворимый бета-каротин, витамин Е и С. Преимуществами водорастворимой формы бета-каротина перед масляной являются повышенная биодоступность, а также высокая концентрация бета-каротина (в десятки раз выше, чем в масляных формах). Применение Веторона в составе комплексной терапии у больных с пиелонефритом и тубулоинтерстициальным нефритом из расчета 1 капля на год жизни в течение 2 недель (максимально 9 капель в сутки) способствует положительной динамике мочевого синдрома (купированию лейкоцитурии и эритроцитурии, уменьшению суточной экскреции белка, мембраносвязанных и лизосомальных ферментов с мочой), что свидетельствует о восстановлении тубулярного эпителия и обосновывает его назначение [4]. Антиоксиданты применяются в реабилитации часто и длительно болеющих детей. Исследования, проведенные на кафедре поликлинической педиатрии РМАПО, показывают, что прием препарата Веторон у детей, часто и длительно болеющих ОРВИ, сопровождался нормализацией ПОЛ, повышением на 36 % антиокислительной активности сыворотки крови со сравнению с исходным уровнем, а содержание МДА в крови и слюне снижалось на 28 и 24% относительно исходного уровня, соответственно [5]. Авторы показали, что 2-месячный курс лечения Ветороном  в 94% случаев приводит к ликвидации дисфункций иммунитета у часто болеющих детей. В проведенном на нашей кафедре открытом клиническом исследовании переносимости и безопасности препарата Веторон у 134 детей в возрасте от 1 до 7 лет токсических или каких-либо других неблагоприятных эффектов отмечено не было [6].

Кудесан - отечественный препарат, в котором содержится водорастворимый убихинон и витамин Е. Кудесан создан на основе технологии молекулярного микрокапсулирования, что способствует лучшему усвоению и повышенной биодоступности (перевод жирорастворимого вещества в форму водного раствора).

В течение последних лет проводятся исследования по применению Кудесана в различных областях медицины, включая педиатрию. Результаты проведенных исследований в детской кардиологии свидетельствуют о снижении активации процессов ПОЛ и о повышении активности антиокислительных ферментов в сыворотке крови, улучшении процессов реполяризации на электрокардиограмме у детей с кардиологическими заболеваниями [9, 10, 11]. Нами проведена оценка эффективности Коэнзима Q10 (Кудесана)у детей и подростков при вегетативной дистонии с кардиальными изменениями [12]. Включение препаратов Коэнзима Q10 (Кудесана) в лечение вегетативной дистонии, протекающей с кардиальными изменениями, существенно повышает эффективность терапии. Назначение Кудесана в лечебных дозах в течение месяца дает достаточно быстрый позитивный эффект в виде нормализации, либо значительного улучшения процессов реполяризации, проводимости, возбудимости, а также в уменьшении продолжительности асистолии (в ночное время) и количества эпизодов миграции водителя сердечного ритма. Нами показано, что применение Кудесана у пациентов с вегетативными дисфункциями способствует  повышению толерантности к физической нагрузке. Терапия Кудесаном способствует коррекции дисфункции миокарда у подростков с повышением артериального давления,  как одним из проявлений вегетативной дистонии. Общим эффектом применения Кудесана является уменьшение симптомов интоксикации и астенизации у детей. Энерготропное и антиоксидантное действие Кудесана позволяет его рекомендовать как препарат выбора при лечении вегетативной дистонии, развившейся на фоне резидуальных изменений ЦНС, при наличии очагов инфекции в носоглотке, гипо- и гипердинамии, избыточной массы тела [12].

Применение Кудесана у больных пиелонефритом  способствует снижению активности ПОЛ, повышению антиокислительной активности сыворотки крови, снижению экскреции оксалатов с мочой, частоты обострений пиелонефрита, способствует достижению стойкой ремиссии пиелонефрита. Кудесан может применяться в комплексной терапии пиелонефрита у детей в дозе 0,7-0,8 мг/кг веса из расчета по убихинону в течение 3-4 недель. Использование препарата Кудесан в комплексной терапии пиелонефрита у детей в период стихания острой фазы заболевания способствует снижению активности ПОЛ за счет нормализации степени окисления липидов, т.е. количества мембранных полиненасыщенных жирных кислот, которые включены в процесс свободнорадикального окисления, и способствует снижению продукции первичных продуктов ПОЛ – диеновых коньюгат. Лечение Кудесаном повышает активность антиокислительных внутриклеточных ферментов – супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы, каталазы. Однако значительное повышение активности каталазы отмечено при приеме 60мг препарата в сутки вне зависимости от массы тела. Кудесан повышает антиоксидантную активность плазмы.

Таким образом, анализируя полученные данные можно сделать вывод, что применение Кудесана способствует снижению активности ПОЛ и повышению активности внутриклеточных ферментов, а также антиокислительной активности плазмы в целом. Однако применение Кудесана имеет дозозависимый эффект. Назначение «малых» доз Кудесана [0,8мг/кг веса из расчета по убихинону (1,5 мг убихинона содержится в 1 капле препарата)], является наиболее физиологичным, учитывая вышеописанные особенности его действия на ПОЛ и антиоксидантную систему. Препарат Кудесан может быть рекомендован в комплексной терапии пиелонефрита у детей с целью повышения антиоксидантной защиты и снижения активности ПОЛ [4, 13]. 

Таким образом, эффективность комплексной терапии большинства заболеваний во многом зависит от степени защиты структуры и функции клеточных мембран, вот почему практически при любой патологии в период обострения патологического процесса обосновано включение в терапию антиоксидантных препаратов.

1.      Ржевская О.Н., Коровина Н.А. // Урология и нефрология – 1984.-№6.-С.56-60.

2.      Коровина Н.А., Ржевская О.Н., Исраилов А.Г. Патогенетическое обоснование рациональной антиоксидантной терапии при заболеваниях почек у детей. // Педиатрия.-1992.-№5, с.82-86.

3.      Возианов А.Ф., Майданник В.Г., Бидный В.Г., Багдасарова И.В. Основы нефрологии детского возраста. //Киев «Книга-плюс», -2002,с.22-87.

4.      Захарова И.Н. Клинические и патогенетические аспекты тубулоинтерстициальных заболеваний почек у детей. Автореф. дисс. д.м.н.-Москва.-2001-48с.

5.      Прилепина И.А., Шилина Н.М., Копытько М.В. и др. Алиментарная коррекция состояния здоровья детей со сниженной резистентностью в дошкольных учреждениях.-Вопросы детской диетологии.-том 2.- №2.-2004.

6.      Коровина  Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.А., Обыночная Е.Г. Витамины и микроэлементы в практике врача-педиатра//РМЖ.-т.12.-№1.-2004.-с.48-55.

7.      Коровина Н.А., Захарова И.Н., Скоробогатова Е.В. Антиоксиданты при обострении хронических гастродуоденитов у детей//Врач.-2007.-№9.-с.79-81.

8.      Деримедведь Л.В.Антиоксиданты в кардиологии: характеристика наиболее применяемых средств//Провизор.-1998.-№13.

9.      Школьникова М.А., Березницкая В.В. Отчет о научно-исследовательской работе по теме: «Исследование действия «Кудесана» при тахиаритмиях». Сб. Антиоксидантный препарат Кудесан, применение в кардиологии. М., 2006: 83-90.

10. Балыкова Л.Н., Абдулкави А.М. Отчет о применении препарата «Кудесан» у детей с нарушением сердечного ритма и проводимости. Сб. Антиоксидантный препарат Кудесан, применение в кардиологии. М., 2006: 90-97.

11. Аронов Д.М. Применение Коэнзима Q10 в кардиологической практике. РМЖ. 2004; 12(15): 905-909.

12. Творогова Т.М., Захарова И.Н., Коровина Н.А., Тарасова А.А., Хрунова К.М., Попандуполо Г.Г. Терапия коэнзимом Q10 (Кудесаном): фокус на кардиальные изменения при вегетативной дистонии  у детей и подростков.//Педиатрия.-2009.-т.87.-№2.-с.86-91.

13. Захарова И.Н., Обыночная Е.Г., Скоробогатова Е.В., Малашина О.А. Влияние антиоксиданта на основе убихинона – Кудесана на активность перекисного окисления липидов и антиоксидантную защиту при пиелонефрите у детей.//Педиатрия.-2005.-№4.

14.     Ланкин В.З., Капелько В.И., Рууге Э.К., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н.КОЭНЗИМ Q: ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ. Пособие для врачей. – М: Медпрактика- М, 2008. – с.22