23 декабря 2011

Опыт и перспективы использования коэнзима Q10 в детской кардиологии

Педиатрия

ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева», медицинский институт, кафедра педиатрии

  Представлен обзор литературы по использованию коэнзима Q₁₀ в детской кардиологической практике, а также обсуждены некоторые традиционные и вновь установленные аспекты механизма его терапевтического действия. Приведены сведения об использовании коэнзима Q₁₀ («Кудесан») при таких заболеваниях сердечно-сосудистой системы у детей и подростков, как кардиомиопатии, нарушения реполяризации, миокардиодистрофия стрессорного и физического перенапряжения спортсменов, нарушения ритма и проводимости, вегетативная дистония, диабетическая автономная кардионейропатия, а также постгипоксический синдром дизадаптации и билирубиновая кардиопатия новорожденных. В работе проведен анализ эффективности использования различных доз коэнзима Q₁₀ и сделана попытка выбора оптимального диапазона доз для клинического применения Кудесана в детской кардиологии, а также определения перспектив его использования в данной области медицины.

  Биологическая роль коэнзима Q₁₀

  Коэнзим Q₁₀ или убихинон – митохондриальный кофермент, участвующий в сопряжении процессов клеточного дыхания и образования АТФ в ходе окислительного фосфорилирования (Lenaz G., 1988; Santos-Ocana et al., 2002), поэтому его важнейшей функцией считается биоэнергетическая. Второе фундаментальное свойство коэнзима Q₁₀ связано со способностью улавливать свободные радикалы (Villalba J.M. et al., 1998; Villalba J.M., Navas P., 2000), восстанавливая при этом свою антиоксидантную активность (Emster L., Forsmark-Andree P., 1993) и активность α-токоферола (Constantinescu A. et al., 1994). Причем, по антиокислительной активности кoэнзим Q₁₀ превосходит все остальные естественные антиоксиданты и поэтому считается наиболее перспективным для применения в клинической практике (Passi S. et al., 2002).

  К другим функциям убихинона относятся участие в гликолизе (Lawen A., 1994) и улучшении текучести мембран (Cornell et al., 1987), а также модуляция эндотелиальной функции (Watts et al., 2002). В настоящее время активно изучается роль коэнзима Q₁₀ в передаче сигналов генной экспрессии и работе мембранных, в частности митохондриальных ионных каналов (Crane F.L., 2000; Eu J.P. et al., 2000; Walter et al., 2002). Неменьший интерес вызывает недавно установленная способность коэнзима Q₁₀ модулировать активность иммунной системы, стимулируя деятельность макрофагов крови (Turunen et al., 2004).

  Применение препаратов коэнзима Q₁₀ во взрослой кардиологии

  Препараты убихинона имеют большой опыт применения в кардиологической практике, главным образом при сердечной недостаточности, возникшей на фоне ишемической или идиопатической кардиомиопатии (15 рандомизированных исследований с участием 11 366 пациентов). Основой использования коэнзима Q₁₀ при этом является необходимость коррекции его дефицита, выраженность которого прямо коррелирует со степенью нарушения функции левого желудочка (Soja A.M., Mortensen S.A., 1997; Langsjoen P.H., Langsjoen A.M., 1999). Стойкое улучшение при использовании коэнзима Q₁₀ зафиксировано в 80–90% наблюдений и лишь у 10–20% пациентов получены нейтральные результаты.

  У взрослых пациентов показана целесообразность применения убихинона в кардиоплегических растворах (Taggart D.P. et al., 1996) в ишемической (Kamikawa T., 1985), гипертонической болезни (Digiesi V. et al., 1994) и атеросклероза, особенно в случае использования статинов, существенно уменьшающих содержание коэнзима Q₁₀ в сердечной мышце (Ghirlanda G. et al., 1993).

  Целенаправленного изучения эффективности коэнзима Q₁₀ при нарушениях ритма не проводилось, но в группе пациентов с острым инфарктом миокарда, которые в течение года получали по 100 мг убихинона вместе со 100 мг селена (Kuklinski B., et al., 1994), не было отмечено удлинения корригированного QT интервала, тогда как в группе, получавшей плацебо, у 40% пациентов было зафиксировано замедление QTс (р<0,001). Установлено, что 20% пациентов контрольной группы умерли вследствие повторного инфаркта, а в группе, получавшей коэнзим Q₁₀, не было ни одного летального исхода, связанного с осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Способность убихинона предупреждать развитие электрической нестабильности миокарда, авторы объясняют улучшением миокардиальной биоэнергетики с активацией Na⁺/К⁺ АТ-Фазы, благодаря чему оптимизируется процесс реполяризации мембран. В другом исследовании у пациентов, принимавших коэнзима Q₁₀ после операции аортокоронарного шунтирования, наблюдали значительное снижение потребности в кардиотониках и частоты развития аритмий (Chello M., et al., 1994).

  В связи с трудностями усвоения жирорастворимой формы убихинона, несомненную перспективу для клинического изучения представляет «Кудесан» – водорастворимая форма коэнзима Q₁₀, которая обладает всеми фармакологическими свойствами своего предшественника и более высокой биодоступностью (Лакомкин В.Л., и соавт., 2004; Chopra PK, et al., 1998), что позволяет эффективно использовать ее при ишемических, стрессорных и первичных митохондриальных повреждениях миокарда, интенсивных эмоциональных и физических нагрузках, когда возрастает потребность в убихиноне, а также с целью получения антиоксидантного эффекта (Шилов А.М. и соавт., 2006; Чапидзе Г.Э.и соавт., 2007). По мнению профессоров Н.А.Коровиной и Э.К.Рууге (2006), особенно актуально применение препаратов коэнзима Q₁₀ у детей.

  Большая часть клинических исследований коэнзима Q₁₀ в педиатрии посвящена изучению его эффективности при первичных и вторичных митохондриальных дефектах (Клембовский А.И., Сухоруков В.С., 1997; Сухоруков В.С., 2007). Несмотря на то, что первичная недостаточность коэнзима Q₁₀ встречается крайне редко, на фоне приема коэнзима Q₁₀ отмечается улучшение течения достаточно широкого круга иных митохондриальных заболеваний (Пивоварова А.М., 2003; Van Maldergem L., 2002; Berbel-Garcia A., 2004;Hart P.E., 2005) и др.

  Кардиомиопатии. Профессором И.В. Леонтьевой и соавторами (2007) изучена эффективность Кудесана в дозе 30–90 мг в сутки в течение 3 месяцев в комплексной терапии кардиомиопатий у детей. Было показано, что применение препарата сопровождалось улучшением проводимости и сократимости миокарда, уменьшением степени недостаточности кровообращения, а также положительной динамикой экстракардиальных симптомов. Авторы связывают эффективность препарата со способностью коррегировать имеющийся дефект митохондриальной энергетики (Сухоруков В.С., и соавт., 1997; Gilbert-Barness E., 2004), подтвержденный результатами позитронно-эмиссионной томографии и биопсии скелетной мускулатуры.

  Вегетативная дистония с кардиальными нарушениями. В Российской медицинской академии последипломного образования проведено исследование эффективности энерготропной терапии, включавшей Кудесан (II группа), L-карнитин в форме карнитона (III группа) и их комбинацию (I группа) у 72 детей и подростков с вегетативной дистонией (Коровина Н.А. и соавт., 2008). Дозы Кудесана составили: детям до 10 лет – 30 мг/сутки, старше 10 лет – 45 мг/сутки, что в среднем составило 1 мг/кг/сут.

  Энерготропная терапия сопровождалась нормализацией и существенным улучшением процесса реполяризации у 83% обследуемых в I группе, 75% – во II группе и 62,3% – в III группе. Помимо этого, по данным ЭКГ, снизилась частота регистрации брадиаритмий у 44–50% больных, а по результатам холтеровского мониторирования (ХМ) – увеличивалась представленность синусового ритма в общем объеме кардиоциклов. Кроме того, у детей, получавших Кудесан, уменьшалась длительность асистолии, а в группе сочетанной терапии увеличивалась средненочная частота сердечных сокращений (ЧСС) (р<0,05).

  У пациентов, получавших Карнитон, Кудесан, либо их комбинацию, зарегистрировано выраженное уменьшение клинических проявлений вегетативной дистонии в виде нормализации сна, адекватности реакций, устойчивости к интеллектуальным нагрузкам, отсутствия выраженной утомляемости, жалоб на головную боль, кардиалгии, сердцебиения. Эхокардиография выявила изменения отдельных морфометрических и гемодинамических показателей сердца во всех трех группах наблюдения у подростков, имевших артериальную гипертензию.

  Вегетативная дисфункция у часто болеющих детей. Сходные данные получены и в исследовании профессора С.О.Ключникова и соавторов (2007), продемонстрировавшего нормализацию вегетативной регуляции (возрастание доли детей с нормотоническим вариантом реактивности с 28% до 74%), стабилизацию клеточного энергообмена (восстановление ферментативной активности лимфоцитов) и существенное улучшение клинического состояния (минимизация жалоб и эмоциональной лабильности, нормализация сна и аппетита, повышение устойчивости к нагрузкам) у часто болеющих детей дошкольного возраста при лечении Кудесаном.

  Очевидно, применение Кудесана патогенетически оправдано именно у данной категории пациентов. В настоящее время у детей имеет место дефицит большинства витаминов, коферментов, микро- и макроэлементов, который существенно усугубляет частые простудные заболевания и хронический стресс.

  Нарушения реполяризации миокарда. В Московском НИИ педиатрии накоплен положительный опыт применения Кудесана у 435 детей с нарушениями реполяризации миокарда и сердечными аритмиями, при этом у 91 подростка препарат использовался в виде монотерапии (Школьникова М.А., Березницкая В.В., 2006). Дозы, предложенные авторами, составили: до 1 года – 3 мг 3 раза в день; с 1 года до 5 лет – 7,5 мг 2 раза в день; от 5 до 10 лет – 12 мг 2–3 раза в день; старше 10 лет – 15 мг 1–2 раза в день в течение месяца. Положительный эффект в виде нормализации или значительного улучшения процесса реполяризации выявлен у 70% обследованных, при этом в 15% случаев выраженная положительная динамика зафиксирована у детей, рефрактерных к предшествующей метаболической терапии.

  С учетом заинтересованности вегетативной дисфункции в генезе хронических суправентрикулярных аритмий у детей (Белоконь Н.А. и соавт., 1990; Школьникова М.А., 1997) и важного значения активации ПОЛ и дефицита миокардиальной энергетики в аритмогенезе (Меерсон Ф.З., 1993; Вахляев В.Д. и др., 2000; Gilbert-Barness E., 2004), в лечении аритмий теоретически обосновано использование препаратов с антиоксидантными и энерготропными свойствами, одним из которых и является Кудесан.

  Применение Кудесана, учитывая механизм его действия, является наиболее рациональным именно у длительно и часто болеющих пациентов, у которых инфекционные факторы и вторичная иммунная недостаточность провоцируют и поддерживают течение аритмий (Глотов А.В. и соавт., 2000; Святкина О.И., 2004; Дегтярева Е.А. и соавт., 2006), и именно в педиатрической практике, где использование классических антиаритмиков ограничено присущими им побочными эффектами (Макаров Л.М., 2006), в том числе способностью оказывать проаритмогенное действие (Кушаковкий М.С, 2004; Celiker A. et al., 2001; Kawabata M., 2001). Учитывая вышеизложенное, мы поставили своей целью изучить эффективность Кудесана в комплексной терапии различных вариантов нарушений ритма и проводимости сердца у часто болеющих детей, а также определить наиболее оптимальные терапевтические дозы Кудесана.

  Обоснование выбора дозы Кудесана в детской кардиологии. Диапазон доз убихинона, применяемых в клинической медицине чрезвычайно широк: от 1 мг/кг до 10 мг/кг в зависимости от тяжести заболевания, но в среднем дозировка составляет 2 мг/кг. Выраженность терапевтического эффекта убихинона у кардиологических пациентов имеет прямую дозозависимость и максимальна при концентрации убихинона в 2–4 раза превышающей его средний уровень в плазме крови (Langsjoen P.H., Langsjoen A.M., 1999).

  Количественное соотношение компонентов Кудесана (в 1 мл Кудесана содержится 30 мг коэнзима Q₁₀ и 4,5 мг токоферола ацетата) установлено с учетом их суточных норм потребления, которое необходимо для поддержания нормального содержания коэнзима Q₁₀ в крови. Поскольку для получения лечебного эффекта уровень коэнзима Q₁₀ в крови должен превышать нормальный в 2–4 раза, в проведенных нами клинических исследованиях традиционно рекомендуемые дозы Кудесана с целью получения лечебного эффекта были увеличены в 3 раза, т. е. составили около 2–3 мг/кг/сут.

  Иммунотропный эффект препарата. У 40 длительно и часто болеющих детей с аритмиями нами показана способность Кудесана корригировать нарушения иммунитета, уменьшая степень иммунных расстройств по показателям клеточного звена в 41–71% наблюдений, и оказывать положительное влияние на содержание иммуноглобулинов М и А у 48–75% пациентов. Препарат восстанавливал баланс цитокинов (в 1,3–2,5 раза повышая содержание противовоспалительных и в 1,2–2,2 раза снижая уровень провоспалительных цитокинов), а также нормализовал функциональную активность нейтрофилов (по уровню активности фагоцитоза и НСТ-теста). Положительный иммунотропный эффект Кудесана у длительно и часто болеющих детей сопровождался быстрым купированием обострения сопутствующих очагов хронической инфекции. Данный эффект Кудесана отчасти обусловлен непосредственным влиянием препарата на течение хронических гастродуоденитов (Коровина Н.А. и соавт., 2007), хронических пиелонефритов (Захарова И.Н. и соавт., 2005), дисметаболических нефропатий (Коровина Н.А. и соавт., 2007), гипотрофии и задержки роста (Ключников С.О., Гнетнева Е.С., 2007).

  Нарушения сердечного ритма и проводимости. Параллельно, по данным ХМ, с использованием общепринятых критериев установлено, что использование Кудесана в комплексной терапии часто болеющих детей с I–II вариантами синдрома слабости синусового узла и одиночной экстрасистолией в стандартно рекомендуемой дозе (Коровина Н.А., Рууге Э.К., 2006; Школьникова М.А. и соавт., 2006) соответствовало эффективности базисной нейро-метаболической терапии. Увеличение дозы Кудесана до 2 мг/кг/сут способствовало развитию клинического и электрокардиографического улучшения у 30–50% больных (что на 10–15% выше результатов лечения традиционными средствами) и не сопровождалось развитием побочных реакций. Применение «лечебной» дозы Кудесана у детей с признаками вегетативной дисфункции синусового узла способствовало увеличению представленности синусового ритма в общем объеме кардиоциклов (за счет сокращения частоты и длительности эпизодов брадиаритмий), возрастанию средненочной и минимальной ЧСС, уменьшению продолжительности пауз ритма, а при суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии функционального генеза – развитию полного или частичного противоаритмического эффекта в 40% наблюдений. Полученные данные подтверждают перспективу использования препарата в комплексной терапии данных состояний в педиатрии (Балыкова Л.А. и соавт., 2006).

  У детей с хроническими суправентрикулярными и желудочковыми тахиаритмиями дополнительное использование Кудесана (2 мг/кг/сут) позволило уменьшить дозу классических антиаритмиков на 1/3 от средне-терапевтической и при этом получить эффект, аналогичный эффекту противоаритмических средств в полной дозе, существенно ограничив вероятность развития побочных реакций. Применение Кудесана сопровождалось улучшением процессов реполяризации миокарда и параметров кардиогемодинамики, характеризующих как систолическую, так и диастолическую функции миокарда левого желудочка сердца.

  Полученные данные обосновывают возможность назначения Кудесана для повышения эффективности и безопасности традиционной антиаритмической терапии хронической непароксизмальной тахикардии и желудочковых экстрасистолий высоких градаций в детском возрасте (Balykova L.A.et al., 2005) и хорошо согласуются с результатами исследования Л.А.Кравцовой и соавторов (2007), которые продемонстрировали улучшение самочувствия, отсутствие или урежение синкопальных состояний, улучшение переносимости физических нагрузок и уменьшение числа экстрасистол по данным стандартной ЭКГ у детей с экстрасистолией и тахиаритмиями, получавшими Кудесан. А сведения о гемодинамическом профиле Кудесана (Кравцова Л.А. и соавт., 2007; Oda T., 1994; Balykova L.A.et al., 2005) позволяют рекомендовать его к использованию при аритмиях, сопровождающихся нарушением диастолической функции и сократительной способности миокарда.

  Как показано нами в ходе доклинического исследования, антиарит-мический эффект Кудесана реализуется, главным образом, благодаря присущей препарату кардиопротекторной, противоишемической и стресспротекторной активности, и не связан со способностью блокировать ионные каналы кардиомиоцитов. Установлено, что при экспериментальных острых ишемических и стрессорных повреждениях миокарда Кудесан в дозе 10 мг/кг обладает противоаритмической активностью, сопоставимой с таковой для β-блокатора обзидана и антагониста кальция финоптина, и имеет существенно (в десятки раз) более низкую токсичность, что еще раз подтверждает безопасность его использования в педиатрии в вышеобозначенных дозах.

  Миокардиодистрофия стрессорного и физического перенапряжения у детей-спортсменов. Принимая во внимание, что потребность в коэнзиме Q₁₀ прогрессивно возрастает при физических и психоэмоциональных нагрузках, И.А.Маркеловой и соавторами (2007) было проведено изучение эффективности Кудесана (2–2,5 мг/кг) в сравнении с другими препаратами метаболического типа действия – фосфоркеатином (Неотон) и 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинатом (Мексикор) в профилактике и коррекции миокардиодистрофии стрессорного и физического перенапряжения у юных спортсменов (членов юношеской сборной команды Республики Мордовии по футболу). После проведенного курса метаболической терапии все дети отмечали улучшение самочувствия, повышение эмоционального тонуса, проявляли более выраженную физическую активность во время упражнений и уменьшение чувства усталости после тренировок.

  В группе атлетов с признаками миокардиодистрофии физического перенапряжения, получавших Кудесан, отмечалось уменьшение частоты регистрации ST-T нарушений (на 78% от исходного уровня), увеличение минимальной ЧСС (на 7%), снижение продолжительности асистолии (на 17–20%) и уменьшение представленности брадизависимых аритмий и нарушений проводимости (на 28–43%, p<0,05). На фоне метаболической коррекции во всех исследуемых группах статистически значимо уменьшалась дисперсия реполяризации, как показатель электрической нестабильности миокарда, которая у детей-спортсменов исходно и на высоте дозированной физической нагрузки достоверно превышала показатель их здоровых нетренированных сверстников. В динамике у обследованных отмечалось сопоставимое (в 1,7–2,4 раза, p<0,05) снижение уровня кортизола и биохимических маркеров повреждения миокарда (тропонина I, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы).

  После курсового назначения Кудесана у всех детей отмечено возрастание индекса двойного произведения, уровня максимального потребления кислорода и показателя физической работоспособности по тесту PWC₁₇₀ (аналогичное эффекту мексикора и несколько менее выраженное, чем при использовании неотона). Полученные даные хорошо согласуются с результатами исследования влияния Кудесанана переносимость физической нагрузки у взрослых спортсменов высокой квалификации в стендовом эксперименте (Сейфулла Р.Д., 2002) и свидетельствуют о повышении толерантности организма юных спортсменов к физическим нагрузкам.

  Вторичная гипербилирубиновая кардиопатия. Учитывая универсальность энергетического обеспечения и возможную заинтересованность вторичной митохондриальной недостаточности и дефицита коэнзима Q₁₀ в генезе широкого круга сердечно-сосудистых заболеваний (Сухоруков В.С., 2007; Bhagavan H.N., Chopra R.K., 2005), нами изучена эффективность Кудесана в комплексной терапии вторичных кардиопатий. В исследовании Н.Н.Кемаевой и соавторов (2002) проанализированы результаты применения Кудесана в дозе 2–4 мг/кг/сут в 2 приема в составе стандартной терапии гипербилирубинемии новорожденных.

  В группе детей, получавших Кудесан, отмечались достоверно более высокие темпы снижения общего и непрямого билирубина и исчезновения желтухи по сравнению с детьми, получавшими только стандартную терапию (фототерапию, инфузионную терапию, индукторы микросомальных ферментов, желчегонные). Снижение общего билирубина сыворотки ниже 100 ммоль/л у пациентов исследуемой группы было достигнуто на 7,1±0,5, а контрольной – на 9,6±0,8 день (р<0,05). Следует отметить, что у недоношенных новорожденных, получавших Кудесан, нормализация уровня билирубина была достигнута в среднем на 6,0±0,7 день (р<0,001).

  Использование Кудесана у пациентов с высоким уровнем билирубина сопровождалось более быстрой нормализацией амплитуды зубца Т при нормальном положении сегмента ST – на 4,2±0,6 и 7,4±0,5 день лечения в исследуемой и контрольной группах соответственно (р<0,05). Возможно, эффективность Кудесана при вторичной гипербилирубиновой кардиопатии опосредована улучшением энергозависимой функции ферментных систем, участвующих в метаболизме билирубина. Как и в других исследованиях, нами не было отмечено каких-либо нежелательных эффектов проводимой терапии, что чрезвычайно важно при использовании любого фармакологического средства у детей первого месяца жизни. Кроме того, форма выпуска Кудесана (в каплях) является наиболее удобной для данной категории больных.

  Постгипоксический синдром дизадаптации сердечно-сосудистой системы. В одном из последних клинических исследований (проведенном на базе Мордовской Республиканской клинической больницы № 1 с одобрения Локального этического комитета) была изучена целесообразность назначения Кудесана (в сравнении с деринатом и рибоксином) у новорожденных с постгипоксическим синдромом дизадаптации сердечно-сосудистой системы (Балыкова Л.А. и соавт., 2008). Терапия Кудесаном, по данным стандартной ЭКГ, в 2 раза уменьшала частоту регистрации обменных нарушений и сопоставимо с другими исследованными препаратами уменьшала выраженность электрической нестабильности миокарда (сокращала QTси QTd). Суммарное отклонение сегмента ST от изолинии в группе, получавшей дополнительно Кудесан, сократилось на 44% от исходного уровня против 28% в группе дерината и 13% – среди получавших рибоксин (p<0,05).

  По результатам ХМ Кудесан уменьшал представленность аритмий и способствовал восстановлению циркадной структуры ритма сердца, увеличивая средненочную и минимальную ЧСС (на 6–9%, p<0,05), снижая среднедневную и максимальную ЧСС (на 9–9,5%, p<0,05), а также сокращая длительность асистолии до уровня здоровых детей. По данным эхокардиографии, препарат улучшал систолическую и диастолическую функции миокарда желудочков, но на признаки легочной гипертензии влияния не оказал. Наиболее отчетливо эффект Кудесана проявился у новорожденных с сопутствующей гипербилирубинемией.

  Диабетическая кардионейропатия. С целью изучения возможности предупреждения окислительной модификации (неферментного гликирования) белков нервной ткани и замедления темпов развития и прогрессирования диабетической кардионейропатии мы изучили влияние Кудесана в сравнении с другими антиоксидантами на эффективность стандартной терапии сахарного диабета 1 типа у 96 детей и подростков (Балыкова Л.А. и соавт., 2004, 2008). Установлено, что добавление к традиционной базис-болюсной инсулинотерапии 4-х ежеквартальных курсов Кудесана (30–90 мг/сут. внутрь в 2 приема в течение месяца), берлитиона (50–100 мг/сут. в/в капельно № 10, затем внутрь до месяца) замедляло прогрессирование диабетической кардионейропатии. Добавление антиоксидантов способствовало сопоставимому уменьшению выраженности тахикардии, а также частоты регистрации патологических значений циркадного индекса (с 42% до 25%) и признаков электрической нестабильности миокарда (в виде сокращения пространственной и временной дисперсии QT и QTс на 19–20% и 35–42% от исходного уровня соответственно).

  Использование антиоксидантов способствовало восстановлению вегетативной регуляции ритма сердца, уменьшая выраженность, свойственную больным с сахарным диабетом, симпатикотонии и концентрации ритма сердца (увеличивая rMSSD и pNN50% на 23–69% от исходного уровня, p<0,05). Кроме того, применение Кудесана и берлитиона увеличивало мощность всех компонентов спектра вариабельности сердечного ритма (p<0,05) с восстановлением вагосимпатического баланса. По своей эффективности при диабетической автономной кардионейропатии Кудесан соответствовал берлитиону – одному из традиционных препаратов, используемых в терапии диабетической кардионейропатии. Положительный эффект убихинона при сахарном диабете был продемонстрирован и другими авторами (Hodgson J.M. et al., 2002).

  Таким образом, обзор проведенных исследований эффективности препаратов коэнзима Q в детской кардиологии свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения его эффективности в качестве вспомогательного средства комплексной терапии заболеваний, в патогенезе которых имеет существенное значение чрезмерная активация процессов ПОЛ, дефицит клеточной биоэнергетики, эндотелиальная и вегетативная дисфункции. Следовательно, оценивая перспективы использования Кудесана в детской кардиологии, как теоретически, так и клинически обосновано использование Кудесана в качестве средства адьювантной терапии таких заболеваний и патологических состояний, как вегетативная дистония, диабетическая кардионейропатия, миокардиодистрофии, артериальная гипертензия, метаболический синдром, постгипоксическая кардиопатия новорожденных, хроническое легочное сердце, гиперлипидемии, период восстановления после кардиохирургической коррекции врожденных пороков сердца, миниинвазивной коррекции аритмий и имплантации ЭКС и др. Однако, по нашему мнению, дозы коэнзима Q₁₀ для получения выраженного клинического эффекта должны соответствовать 2–10 мг/кг/сут в зависимости от тяжести патологии, но в любом случае находиться в диапазоне лечебных. Продолжительность приема Кудесана для создания оптимальной концентрации коэнзима Q₁₀ в крови должна составлять не менее 1 месяца.

1.      Аронов Д.М. Применение коэнзима Q₁₀ в кардиологической практике //РМЖ. – 2004. – Т. 12. – № 15. С. 905–909.  

2.      Балыкова Л.А., Солдатов О.М., Корнилова Т.И., Гагарина С.В., Ивянский С.А., Аржадеев С.А. Эффективность «Кудесана» при нарушениях сердечного ритма и проводимости у детей //«Детские болезни сердца и сосудов». – 2006.– Т. 3. – С. 21–24.

3.      Балыкова Л.А. Солдатов О.М.,Масягина Е.Н., Гагарина О.В., Мухина Л.Ю. Антиоксиданты в коррекции проявлений автономной кардионейропатии у детей с сахарным диабетом. Тезисы V Всероссийского Конгресса «Детская кардиология-2008». – Москва, 2008. – С. 232–234.

4.      Балыкова Л.А., Гарина С.В., Герасименко А.В., Князева С.В., Тумаева Т.С. Фармакологическая коррекция функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию. Тезисы докладов III Конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» и VI Съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. – Москва. – 2008. – С. 10.

5.      Белоконь Н.А., Школьникова М.А., Белозеров Ю.М. и др. Хроническая непароксизмальная суправентрикулярная тахикардия у детей // Кардиология. – 1990. – N 6. – С. 67– 73.

6.      Вахляев В.Д., Недоступ А.В., Царегородцев Д.А., Мазинг М.Ю. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца //РМЖ. – 2000. – № 2. – С. 54–56. – № 4. – С. 47–50.

7.      Глотов В.А., Желтухова Е.В., Потапов В.В. и др. Использование энзимотерапии в коррекции аритмий сердца и иммунных нарушений при пролапсе митрального клапана // Тез. докл. IV Междунар. Славян. конгресса по электрофизиологии и электростимуляции сердца. // Вестник аритмологии. СПб. – 2000. – № 15. – С. 415.

8.      Дегтярева Е.А., Трошева О.Н., Жданова О.И. и др. Парентеральные метаболические препараты в комплексной терапии сердечной недостаточности при инфекционных и постгипоксических повреждениях миокарда у новорожденных и детей раннего возраста // Мат-лы V Российск. конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М., 2006. – С. 138.

9. Захарова И.Н., Обыночная Е.Г., Скоробогатова Е.В., Малашина О.А. Влияние антиоксиданта на основе убихинона – Кудесана – на активность перекисного окисления липидов и антиоксидантную защиту при пиелонефрите у детей // Педиатрия. – 2005. – № 4. – С. 75–78.
10. Кемаева Н.Н., Балыкова Л.А., Прахов А.В., Желудкова О.Ю., Самошкина Е.С Опыт применения препарата «Кудесан» при гипербилирубинемиях новорожденных //Материалы Междунар. научно-практической конференции «Современные технологии фитонутрициологии в акушерстве, гинекологии и педиатрии» Москва, изд-во РУДН, 2003. С.220-225
11. Клембовский А.И., Сухоруков В.С. Митохондриальная недостаточность у детей. // Архив патологии. – 1997. – № 5. – Т. 59. – С. 3–7.
12. Ключников С.О., Гнетнева Е.С. Убихинон (коэнзим Q₁₀). Клинические аспекты // Лечащий врач. – 2007. – № 7. – С. 86–87.
13. Ключников С.О., Гнетнева Е.С., Накостенко Т.Н., Сухоруков В.С. Применение Кудесана (коэнзима Q₁₀) у часто болеющих детей. // Педиатрия. – 2007. – Т. 86 (2). – С. 80.

14. Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q₁₀ в профилактике и лечении. /Н.А. Коровина, Э.Г. Руге // Антиоксидантный препарат КУДЕСАН (коэнзим Q₁₀ с витамином Е). Применение в кардиологии Часть I. – М.: ИД «Медпрактика-М», 2006. – С. 4–8.

15. Коровина Н.А., Захарова И.Н. Скоробогатова Е.В. Антиоксиданты при обострении хронического гастродуоденита у детей // Врач. – 2007. –   № 9. – С. 79–81.
16. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Гаврюшова Л.П., Мумладзе Э.Б., Творогова Т.М., Еремеева А.В. Дисметаболические нефропатии у детей: диагностика и лечение. – М., 2007.
17. Коровина Н.А., Творогова Т.М., Захарова И.Н., Тарасова А.А., Хрунова К.М. Эффективность энерготропной терапии при вегетативной дистонии с кардиальными изменениями у детей и подростков. – Отчет об исследовании, 2008.
18. Кравцова Л.А., Березницкая В.В., Школьникова М.А. Применение коэнзима Q₁₀ в кардиологической практике // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2007. – № 6. – С. 51–57.

19. Кушаковский М.С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение.). – СПб.: Фолиант, 2004. – 672 с.

20. Лакомкин В.Л., Коркина О.В., Цыпленкова В.Г. и др. Влияние гидрофильной формы убихинона на сердечную мышцу при окислительном стрессе // Кардиология. – 2004. – Т. 44. – № 1. –             С. 43–47.
21. Леонтьева И.В. Возможности применения коэнзима Q₁₀ в лечении кардиомиопатий. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. – 2007. – Т. 4. № 1. – С. 66–70.
22. Ликунов Е.Б., Верещагина В.С., Балыкова Л.А. Перспективы лечения лейкозов у детей // Материалы Всерос. науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы регионального здравоохранения». – Саранск. – 2004. – С. 105–107.
23. Маркелова И.А., Ивянский С.А., Балыкова Л.А., Балашов В.П., Зайнутдинов Т.А. Применение метаболической терапии для оптимизации толерантности юных спортсменов к физическим нагрузкам // Педиатрия. – 2007. – № 4. – С. 51–55.

24. Макаров Л.М. Длительная фармакотерапия нарушений ритма сердца у детей. Вестник педиатр. фармакол. и нутрициол. – 2005. – Т. 2, № 4. – С. 24–32.

25. Меерсон Ф.З. Первичное стрессорное повреждение миокарда и аритмическая болезнь сердца. // Кардиология. – 1993. – № 4. – C. 50–59; № 5. – С. 58–64.

26. Пивоварова А.М., Сухоруков В.С., Белоусова Е.Д., Селина С.А., Дорофеева М.Ю., Меркурьева А.В. Нарушения клеточного энергообмена при туберозном склерозе у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2003. – № 5. – С. 19–23.

27. Святкина О.И. Экспериментально-клиническое исследование противоаритмической активности дерината. Автореферат дисс. на соискание ученой ст. канд. мед. наук. – Старая Купавна, 2002. – 20 с.

28. Сейфулла Р.Д. Отзыв о клинико-фармакологическом изучении прпаратов «Кудесан» ЗАО «Аквион» и «Синергин» ЗАО НПП «Аква-МДТ» на физическую работоспособность и уровень свободных радикалов у спортсменов и в стендовом эксперименте // Московский научно-практический центр спортивной медицины. – 2002.

29. Спиричев В.Б. Дефицит микронутриентов и отечественные продукты лечебно-профилактического питания для его коррекции М.:«Валетек-продимпэкс» – 32 с.
30. Сухоруков В.С., Клембовский А.И., Невструева В.В., Леонтьева И.В., Белозеров Ю.М., Себелева А.И. Митохондриальная природа кардиомиопатий у детей (анализ биоптатов скелетных мышц). // Архив патологии. – 1997. – № 5. – С. 12–17.
31. Сухоруков В.С. К разработке рациональных основ энерготропной терапии. // Рациональная фармакотерапия – 2007 – № 3.

32. Чапидзе Г.Э., Капанадзе С.А., Долиазе Н.К., Лацабидзе Н.Э., Бахуташвили Э.В. Комбинированная терапия антиоксидантным коэнзимом Q₁₀ и симвастатином больных коронарным атеросклерозом /Антиоксидантный препарат КУДЕСАН. Применение в кардиологии Часть 3. – М.: ИД «Медпрактика-М», 2007. – 56 с.

33. Шилов А.М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике // РМЖ. – 2004. – Т. 12. – № 15. – С. 12–16.

34. Шилов А.М., Воеводина Е.С., Исаков Д.В., Грязнов Д.А. Кудесан – комплексный антиоксидантный препарат в кардиологической практике //РМЖ «Кардиология». – 2006. – Т. 14. – № 20. – С. 272.

35. Школьникова М.А. Патофизиологические механизмы суправентрикулярных тахиаритмий в детском возрасте. Эффективность ноотропной терапии. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 1997. – № 2. – С. 35–41.

36. Школьникова М.А., Березницкая В.В. Отчет о научно-исследовательской работе по теме «Исследование действия «Кудесана» при тахиаритмиях, синдроме удлиненного интервала QT, кардиомиопатиях, экстрасистолиях, синдроме слабости синусового узла» // Антиоксидантный препарат КУДЕСАН (коэнзим Q₁₀ с витамином Е). Применение в кардиологии Часть I. – М.: ИД «Медпрактика-М», 2006. – С. 83–89.

37. Balykova L.A., Balashov V.P., Makarov L.M., Samoshkina E.S.The effectiveness of metabolic agents in complex therapy of arrhythmias in children 23-nd ISE Congress Folia Cardiologica. - 2005. Tom 12. - Suppl. C. P.245-236.

38. Berbel-Garcia A., Barbera-Farre J.R., Etessam J.P. et al. Coenzyme Q₁₀ improves lactic acidosis, strokelike episodes, and epilepsy in a patient with MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes). // Clin Neuropharmacol. - 2004 -Jul-Aug; 27(4) -P.187-191.
39. Bhagavan HN, Chopra RK. Potential role of ubiquinone (coenzyme Q₁₀) in pediatric cardiomyopathy. // Clin Nutr. - 2005 - Jun; 24(3) P.331-338.
40. Bryant J, Picot J, Levitt G, Sullivan I, Baxter L, Clegg A. Cardioprotection against the toxic effects of anthracyclines given to children with cancer: a systematic review // Health Technol Assess. 2007 Jul; 11(27): P.81-84.

41. Celiker A., Ayabakan C., Ozer S., Ozme S. Sotalol in treatment of pediatric cardiac arrhythmias // Pediatr Int. – 2001. - Vol. 43, № 6. – P.624-30.

42. Chello M. Mastroroberto P., Romano R. et al. Protection by coenzyme Q₁₀ from myocardial reperfusion injury during coronary artery bypass grafting. // Ann Thorac Surg - 1994 - Nov; 58(5): P.1427-1432.

43. Chopra P.K., Gjldman R., Sinatra S.T., Bhagavan H.N. Relative bioabaliability of coenzyme Q₁₀ formulation in human subjects // Int J Vitam Nutr Res. 1998; 68(2):109-13.

44. Constantinescu A., Maguire J.J., Packer L. Interactions between ubiquinones and vitamins in membranes and cells. Molec Aspects Med 1994; 15: 57-65.
45. Cornell B.A., Keniry M.A., Post A. et al. Location and activity of ubiquinone₁₀ and ubiquinone analogues in model and biological membranes. // Biochemistry. - 1987 26: P.7702-7707.

47. Digiesi V. Coenzyme Q₁₀ in essential hypertension. / V. Digiesi, F. Cantini, A. Oradei еt al. // Molecular Aspects of Medicine, 1994; 15 Suppl: s257-63.

48. Elshershari H., Ozer S., Ozkutlu S., Ozme S. Potential usefulness of coenzyme Q10 in treatment of idiopathic dilated cardiomyopathy in children. Int. J Card.2003; 88:101-102.

49. Emster L., Forsmark-Andree P. Ubiquinol: an endogenous antioxidant in aerobic organisms. / K. Folkers, S.A. Mortensen, G.P. Littarru, T. Yamagami, and G.Lenaz (eds). // The Clinical Investigator, 1993; 71(8): S60-5.

50. Eu J.P., Surr J., Xu L.et al. The skeletal muscle calcium release channel: coupled 02 sensor and NO signaling functions // Cell 2000; 102:499-509.

51. Geromel V., Darin N., Chrétien D. et al. Coenzyme Q₁₀ and idebenone in the therapy of respiratory chain diseases: rationale and comparative benefits. // Mol Genet Metab. 2002 Sep-Oct; 77(1-2):21-30.

52. Ghirlanda G. Evidence of plasma CoQ₁₀ -lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double- blind, placebo-controlled study. / G. Ghirlanda, A. Oradei, A.J. Manto et al. // Clin. Pharmacol 1993 Mar; 33(3):226-9.

53. Gilbert-Barness E. Review: Metabolic cardiomyopathy and conduction system defects in children // Ann. Clin. Lab. Sci. – 2004. – Vol. 34, № 1. – P. 15-34.

54. Hart PE, Lodi R, Rajagopalan B, Bradley JL, Crilley JG, Turner C, Blamire AM, Manners D, Styles P, Schapira AH, Cooper JM. Antioxidant treatment of patients with Friedreich ataxia: four-year follow-up. // Arch Neurol. 2005 Apr; 62(4):621-6.
55. Hodgson JM, Watts GF, Playford DA, Burke V, Croft KD. Coenzyme Q₁₀ improves blood pressure and glycaemic control: a controlled trial in subjects with type 2 diabetes. // Eur J Clin Nutr. 2002 Nov; 56(11):1137-42.
56. Iarussi D, Auricchio U, Agretto A, Murano A, Giuliano M, Casale F, Indolfi P, Iacono A. Protective effect of coenzyme Q₁₀ on anthracyclines cardiotoxicity: control study in children with acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin lymphoma. // Mol Aspects Med. 1994; 15 Suppl: s207-12.

57. Kawabata M., Hirao K., Horikawa T. et al. Syncope in patients with atrial flutter during treatment with class Ic antiarrhythmic drugs. // J. Electrocardiol. – 2001. – Vol. 34 (Suppl. 1). – P. 65-72.

58. Kamikawa T. Kobayashi A., Yamashita T.et al. Effects of coenzyme Q₁₀ on exercise tolerance in chronic stable angina pectoris. //American Journal of Cardiology – 1985- Vol. 56-P.247-51.

59. Kuklinski B., Weissenbacher E. Fahnrich А. Coenzyme Q₁₀ and antioxidants in acute myocardial infarction. // Molecular Aspects of Medicine – 1994 –Vol. 15 Suppl: sl43-47.

60. Kuck K.H., Cappato R., Siebels J., Ruppel R. Randomized comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from cardiac arrest : the Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH) // Circulation - 2000.-Vol. 102. P.748-754.

61. Langsjoen P.H., Langsjoen A.M. Overview of the CoQ₁₀ in cardiovascular disease //BioFactors. – 1999- Vol.9 - P. 273-284.

62. Lawen A., Martinius R.D., McMullen G. et al. The universality of bioenergetic disease: The role of mitochondrial mutation and the putative inter-relationship between mitochondna and plasma membrane NADH oxidoreductase // Molecular Aspects of Medicine, 1994; 15: sl3-s27.

63. Lenaz G. The role of mobility of redox components in the inner mitochondrial membrane. // J. Membr. Biol. 1988; 104:193-209.

64. Matthews P.M., Ford B., Dandurand R.J. et al. Coenzyme Q₁₀ with multiple vitamins is generally ineffective in treatment of mitochondrial disease. // Neurology. 1993 May;43(5):884-90.

65. Oda T. Recovery of the Frank-Starling mechanism by coenzyme Q₁₀ in patients with load-induced contractility depression. // Molecular Aspects of Medicine, 1994:15 (Supplement): 149-54.

66. Passi S, de Pita O., Puddu P., Littarru G.P. Lipophilic Antioxidants in Human Serum and Aging. Free Radical Research, 2002 Vol. 36 (4), pp. 471–47725).

67. Pemianetter B. Ubiquinone (coenzyme Q₁₀) in the long-term treatment of idiopathic dilated cardiomyopathy. / B. Pemianetter, W. Rossy, G. Klein. et al. // European Heart J 1992 Nov; 13 (11): 1528-33.

68. Santos-Ocana C., Do T.Q., Padilla S., Navas P., Clarke S.F. Uptake of exogenous coenzyme Q and transport to mitochondria is required for bc1 complex stability in yeast coq mutants. // J Biol Chem. 2002, 277: 10973-10981.

69. Soja A.M. Treatment of congestive heart failure with coenzyme Q₁₀ illuminated by meta-analyses of clinical trials. / A.M. Soja, S.A. Mortensen. // Molecular. Aspects of Medicine, 1997:18 Supp1: S159-S168.

70. Soongswang J, Sangtawesin C, Durongpisitkul K, Laohaprasitiporn D, Nana A, Punlee K, Kangkagate C. The effect of coenzyme Q₁₀ on idiopathic chronic dilated cardiomyopathy in children. // Pediatr Cardiol. 2005 Jul-Aug; 26(4):361-6.

71. Taggart D.P. Effects of short-term supplementation with coenzyme Q₁₀ on myocardial protection during cardiac operations. / D.P. Taggart, M. Jenkins, J. Hooper. et al. // Annals of Thoracic Surgery, 1996 Mar; 61(3):829-33

72. Turunen M, Olsson J, Dallner G. Metabolism and function of coenzyme Q. //Biochim Biophys Acta. – 2004 Vol. 1660 - P.171-199.
73. Van Maldergem L., Trijbels F., DiMauro S. et al. Coenzyme Q-responsive Leigh's encephalopathy in two sisters. // Ann Neurol. 2002 Dec; 52(6):750-754.

74. Villalba J.M., Crane F.L., Navas P. Antioxidative role of ubiquinone in the animal plasma membrane. In Asard H, Berczi A, Caubergs RJ (eds): "Plasma Membrane Redox Systems and their Role in Biological Stress and Disease."//Dordrecht: KJuwer, 1998. P. 247-266.

75. Villalba JM, Navas P. Plasma membrane redox system in the control of stress-induced apoptosis. // Antioxid Redox Signal. - 2000 - Vol.2 - P.213-230.
76. Walter L, Miyoshi H, Leverve X, Bernardi P, Fontaine E. Regulation of the mitochondrial permeability transition pore by ubiquinone analogs. A progress report. // Free Radic Res. – 2002. Vol. 36.-P.405-412.
77. Watts G.F., Playford D.A., Croft K.D. et al. Coenzyme Q₁₀ improves endothelial dysfunction of the brachial artery in type II diabetes mellitus. // Diabetologia. 2002; 45:420-426.