Статьи

23 декабря 2011

Коэнзим Q10 в кардиологической практике – теоретические основы и результаты клинических исследований

Медведев О.С., Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Шашурин Д.А.

Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова, Москва, Российский Кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, Москва, Россия

Несмотря на применение современных фармакологических препаратов - ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокаторов, антагонистов альдостерона и других смертность от хронической сердечной недостаточности (ХСН) остается высокой, что заставляет изучать дополнительные механизмы и факторы прогрессирования болезни с целью их последующей коррекции.

В последние годы получено большое количество данных в пользу участия окислительного стресса в возникновении и развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, включающих атеросклероз, коронарную недостаточность, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию [1,2,3,4,5]. В случае ХСН в генерации избыточных количеств активных форм кислорода (АФК) могут участвовать сосудистые никотинамид адениновые оксидазы, ксантиновые оксидазы, аутоокисление катехоламинов, активация NO-синтазы; главную роль, видимо, могут играть окислительно-восстановительные процессы в митохондриях как кардиомиоцитов, так и клеток сосудов [1].

В условиях эксперимента было показано, что ХСН сопровождается не только избыточным производством АФК [6], но и угнетением антиоксидантных систем миокарда [7,8]. Активация процессов свободнорадикального окисления вследствие дисбаланса в системе «прооксиданты-антиоксиданты» и последующие изменения в клетках, тканях и системах организма получили название окислительного стресса. Следствием окислительного стресса являются повреждения важнейших компонентов клеток – нуклеиновых кислот, белков, липидов, полиненасыщенных жирных кислот. Усиление деструктивных процессов при окислительном стрессе может являться патогенетическим фактором заболевания, даже не будучи основной причиной его развития.

Среди использующихся в медицинской практике наиболее перспективным антиоксидантом является убихинон (коэнзим Q₁₀) [9] – вещество эндогенной природы, обязательный компонент мембран митохондрий, лизосом, аппарата Гольджи, плазматических мембран. Коэнзим Q₁₀ в митохондриях участвует в синтезе АТФ как переносчик электронов, сопрягающий процессы электронного транспорта и окислительного фосфорилирования. Коэнзим Q₁₀ является необходимым звеном для передачи электронов с комплексов I и II на комплекс III дыхательной цепи. При его недостатке (затруднении в передаче электронов по дыхательной цепи) комплексы I и III становятся основными генераторами супероксид радикалов [10,11,12]. В то же время, убихинон – единственный липидорастворимый антиоксидант, синтезирующийся в клетках животных и человека. Еще одно уникальное свойство коэнзима Q₁₀– постоянная регенерация его окисленной формы с помощью ферментных систем организма и антиоксидантов неферментной природы (аскорбата, α-токоферола), что возвращает ему антиоксидантную активность.

Нормальный интервал концентраций СоQ₁₀в плазме здоровых взрослых людей обычно составляет от 0,4 до 2,0 мкг/мл с небольшими популяционными вариациями (Табл. 1).

Табл. 1. Референсные интервалы концентраций СоQ₁₀ в плазме крови взрослых в различных популяциях

Популяция	Содержание в плазме, мкг/мл		Источник
	мужчины	женщины
Финляндия США Великобритания	0,4 – 1,72 0,5 – 1,91 0,227 – 1,432	0,43 – 1,47 0,5 – 1,91 0,227 – 1,432	[13] [14] [15]

Коэнзим Q («вездесущий хинон») у животных и человека присутствует во всех тканях. Содержание его видо- и органоспецифично. Наибольшие количества СоQу человека содержатся в тканях с высокими энергетическими затратами или метаболической активностью, таких как сердце (114 мкг/г), почки (67 мкг/г), печень (55 мкг/г) и мышцы (40 мкг/г). [16].

Применение коэнзима Q₁₀при хронической сердечной недостаточности базируется на следующих положениях, доказанных экспериментальными и, частично, клиническими исследованиями: 1. концентрация АФК повышена в миокарде; 2. содержание коэнзима Q₁₀ в миокарде снижено; 3. Снижение концентрации Q10 в плазме крови корелирует с тяжестью ХСН и прогнозом заболевания 4. введение коэнзима Q₁₀ per os обеспечивает повышение его концентрации в крови и в миокарде; 5. повышение содержания коэнзима Q₁₀ в миокарде сопровождается кардиопротекторным эффектом.

В нашей лаборатории в опытах invivo с использованием микродиализа миокарда впервые было показано, что в гипертрофированном миокарде спонтанно гипертензивных крыс содержание высокореактивного радикала OH повышено по сравнению с контрольными животными, а степень гипертрофии положительно коррелирует с уровнем АФК (r=0831, p<0.05) (Рис. 1) [17,18]. Повышенный выброс АФК при ишемии и реперфузии миокарда подтвержден и в других лабораториях с использованием менее прямых методов определения [19, 20].

Опыты с определением содержания коэнзима в гипертрофированном и нормальном миокарде крыс показали, что у крыс с гипертрофией миокарда (крысы линии SHRSP) уровни коэнзима Q достоверно более низкие, чем у равновозрастных контрольных крыс WKY (Рис.2) [21, 22]У больных с ХСН также отмечено более низкое содержание коэнзима Q₁₀ в миокарде, чем у контрольной группы здоровых лиц [23]. Степень дефицита коэнзима Q₁₀ в миокарде коррелирует с тяжестью заболевания [24[. Так у больных IV функционального класса сердечной недостаточности по классификации NYHA содержание коэнзима Q₁₀ достоверно ниже в биоптатах эндокарда, чем у больных I функционального класса [25].

Таким образом, имеется достаточно много собственных экспериментальных и литературных данных, которые могут служить основанием для попыток компенсации эндогенного дефицита коэнзима Q₁₀ путем его введения извне. К сожалению, в связи с нерастворимостью в воде, относительно небольшой растворимостью в жирах и достаточно большой молекулярной массой коэнзима Q₁₀, биодоступность его, определенная в опытах на крысах, составляет всего около 2-3% [26]. Определение абсолютной биодоступности СоQ₁₀у человека на сегодня невозможно из-за отсутствия форм для внутривенного введения. Поэтому большинство исследований фармакокинетики СоQ₁₀проведено при пероральном и внутримышечном введении.

У человека после приема СоQ₁₀натощак perosего плазменные уровни начинают медленно повышаться на протяжении первых 1-2 часов [27]. Время достижения максимальной концентрации в плазме (T_max) наблюдается в интервале 6-8 часов [28]. Кинетика процесса абсорбции носит нелинейный характер, что часто связано с механизмами активного транспорта, и была описана у здоровых добровольцев как функция нулевого порядка [29]. Нелинейность кинетики всасывания СоQ₁₀подтверждается уменьшающимся приростом концентраций в плазме при увеличении дозы. В исследовании Shults [30] показано, что увеличение ежедневного потребления в четыре раза (с 300 до 1200 мг) повысило плазменные уровни лишь в 2,5 раза (с 1,4 до 3,4 мкг/мл). Механизмы всасывания СоQ₁₀достигают насыщения при дозах 2400 мг в день и дальнейшее увеличение дозы до 3000 мг в день не вызывает увеличения концентраций в плазме. Следовательно, абсорбция СоQ₁₀ ограничена, и процент абсорбции падает с увеличением дозы.

На степень всасывания вещества наибольшее влияние оказывают физико-химические свойства его субстанции (физическое состояние, степень дисперсности и т.д.) и состав препарата. В нашей лаборатории проведена сравнительная оценка фармакокинетики и биодоступности CoQ₁₀ после однократного введения внутрь крысам порошка субстанции CoQ₁₀, раствора солюбилизированной субстанции в составе препарата «Кудесан» раствор, таблеток «Кудесан форте» («Аквион», Россия). Представленные на Рис. 3 результаты демонстрируют преимущества модифицированных субстанций коэнзима Q₁₀ в составе препаратов «Кудесан» и «Кудесан форте», биодоступность которых была в 2,5-3 раза выше, чем у порошка коэнзима Q₁₀. [31].. Общее количество коэнзима Q₁₀ в плазме крови могло отличаться в 3-7 раз, в зависимости от введенной формы препарата.

Однократное пероральное введение препаратов «Кудесан» и «Кудесан форте» крысам в достаточно большой дозе 30 мг/кг через 24 часа приводило не только к многократному повышению содержания коэнзима Q₁₀ в плазме крови, но и к достоверному (хотя и незначительному) повышению его содержания в миокарде [32].

Хроническое введение препарата «Кудесан» в дозе 10 мг/кг в течение 6 недель приводило к повышению содержания коэнзима Q₁₀ в плазме крови в 15 раз, тогда как содержание в миокарде достоверно возросло на 60 % [33, 34].

Таким образом, в связи с особенностями фармакокинетики коэнзима Q₁₀ препарат должен назначаться длительно с целью повышения его содержания в ткани сердца и оказания кардиопротекторного эффекта.

Кардиопротекторное действие коэнзима Q₁₀ многократно и убедительно показано в эксперименте. Так в наших исследованиях хроническое введение коэнзима Q₁₀ крысам уменьшало зону инфаркта у крыс после перевязки коронарной артерии более, чем на 40%, и уменьшало постинфарктную гипертрофию [35]. Было показано, что после предварительного введения коэнзима Q₁₀ контрактильная функция изолированного сердца (систолическое давление) и дилятационная функция (конечно-диастолическое давление в левом желудочке) значительно меньше страдали после периода ишемии – реперфузии, чем у контрольных животных [36]. Одним из механизмов кардиопротекторного действия коэнзима Q₁₀ может быть ингибирование временных пор в мембране митохондрий, открывающихся под действием АФК [37].

Длительный регулярный прием CoQ₁₀ позволяет восполнить его дефицит в крови и тканях пациентов, приводя к значительному улучшению функциональных показателей миокарда, сокращению потребности в сопутствующем лечении сердечно-сосудистыми препаратами при полном отсутствии токсичности [24, 38, 39]. Улучшение функции миокарда становилось заметным через месяц после начала приема CoQ₁₀, через 6 месяцев достигало максимума и в дальнейшем оставалось стабильным на фоне приема кофермента. После прекращения приема через 1 месяц показатели сердечной функции начинали снижаться и возвращались к прежним значениям спустя 3-6 месяцев [40, 41].

Масштабное исследование Morisco и соавт. [42], продолжавшееся 1 год, включало 641 пациента с застойной сердечной недостаточностью. Половина пациентов получали 2 мг/кг в день CoQ₁₀в дополнение к стандартной терапии, другая половина – плацебо. Через год у всех пациентов, принимавших CoQ₁₀, значительно уменьшилась тяжесть симптомов и частота госпитализаций по причине сердечной недостаточности при отсутствии улучшений в группе плацебо.

В 173 медицинских центрах Италии в 1994 г. было проведено открытое постмаркетинговое исследование клинической эффективности и безопасности CoQ₁₀ у больных ХСН II и III функциональных классов [43]. Из 2664 опрошенных больных, принимавших CoQ₁₀, у 78% снижался цианоз, у 78,6% уменьшались отеки, у 63% - реже ощущалась аритмия и у 73% - головокружение. 54% больных отметили уменьшение выраженности трех и более сиптомов, при этом только 0,75% пациентов жаловались на побочные явления, связанные с приемом CoQ₁₀.

Мета-анализ, проведенный в 2003 г. Mortensen и соавт. [46], оценил результаты 13 двойных слепых рандомизированных исследований эффективности применения CoQ₁₀при ХСН, включавших в сумме 1000 леченых пациентов. Только в 3 исследованиях , представляющих 100 леченых больных, не было выявлено признаков улучшений состояния. В остальных и по сумме всех работ были получены достоверные свидетельства улучшения функционального класса больных, повышения толерантности к физической нагрузке и снижения частоты госпитализации.

Сочетание таких биохимических функций убихинона как непосредственное участие в процессах синтеза энергии в качестве переносчика электронов и его потенциал эффективного антиоксиданта, регенерируемого invivo, в совокупности с безопасностью приема в широком диапазоне доз представляет CoQ₁₀ «идеальным терапевтическим агентом для лечения ишемического-реперфузионного повреждения миокарда» [47].

Действительно, клинические исследования в области сердечно-сосудистой хирургии выявили эффективность предварительного приема CoQ₁₀ (длительного перорального по 30-150 мг/день в течение 6 - 14 дней или внутривенного введения) перед операциями на сердце или сосудах. После замены сердечного клапана [48] в периоде восстановления у пациентов, получавших кофермент, реже отмечался сниженный минутный сердечный выброс. Внутривенное введение 5 мг/кг CoQ₁₀ за два часа до аортокоронарного шунтирования [49] повышало ударный индекс левого желудочка в постоперационном периоде. Длительный прием CoQ₁₀ внутрь перед предстоящей операцией шунтирования постоперационно повышал сердечный индекс и фракцию выброса левого желудочка, сокращал время восстановления пациентов [50], снижал количество аритмий и содержание перекиси липидов (TBARS) в крови венечного синуса [51]. Прием CoQ₁₀ по 150 мг в день в течение недели перед операцией на брюшной аорте уменьшал количество признаков окислительных повреждений в крови пациентов [52]. Недавно была опубликована работа индийских хирургов, которые за 7-10 дней до плановой операции аорто-коронарного шунтирования 15 больным назначали по 150-180 мг коэнзима Q₁₀ внутрь ежедневно (15 больных – контрольная группа) [53]. У больных, получавших коэнзим Q₁₀, было меньше случаев реперфузионных аритмий, лучше восстанавливалась сократительная функция сердца и был короче период госпитализации.

В то же время, однократный прием внутрь даже большой дозы – 600 мг CoQ₁₀ за 12 часов до коронарной реваскуляризации не вызвал ни одного заметного эффекта [54], что доказывает необходимость назначения курсового приема CoQ10 перед кардиохирургическим вмешательством.

Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование [55] включало 144 больных после острого инфаркта миокарда, 73 из которых получали CoQ₁₀ на фоне стандартной терапии. У этих пациентов в течение года наблюдения в два раза реже случались сердечно-сосудистые события (24% против 45%, p<0,02), нефатальные повторные инфаркты (13,7% против 25%, p<0,05) и кардиальная смерть.

Одним из возможных путей реализации кардиопротекторного действия CoQ₁₀ является предотвращение синдрома удлиненного Q-T-интервала, который сопряжен с большей частотой смерти больных с инфарктом миокарда. В исследовании [56] в течение 1 года наблюдали 61 больного с острым инфарктом миокарда. Пациенты через 6 часов от начала инфаркта получали либо плацебо, либо CoQ₁₀ (100 мг/день) и селен (500 мг/день) на фоне одинаковой терапии. В контольной группе у 40% больных отмечали удлинение интервала Q-T, что не наблюдалось в группе пациентов, получавших антиоксиданты. За год наблюдения среди пациентов, принимавших антиоксиданты, умер лишь один (по причине некардиального характера); в контрольной группе больных смертность составила 20% (6 человек).

В работе Sander и совт. [57] анализировали результаты 10 исследований, в которых регистрировали фракцию выброса и 2 исследования, в которых измеряли сердечный выброс у больных сердечной недостаточностью, которые принимали от 60 до 200 мг/день коэнзима Q₁₀ в течение от 1 до 6 месяцев. В среднем, фракция выброса возросла на 3,7%, а сердечный выброс – на 0.28 л/мин.

Убедительные данные о роли коэнзима в прогрессировании и прогнозе сердечной недостаточности были получены в исследовании Molyneux и соавт. [58]. Авторы работы периодически обследовали группу из 236 больных (средний возраст 77 года), у которых измеряли содержание в крови коэнзима Q₁₀, NT-proBNP и ряд других показателей за время до 5,8 лет. Детальный статистический анализ позволил сделать заключение, что существует тесная корреляция между снижением уровня коэнзима Q₁₀ и смертностью больных с ХСН. Эта связь была даже более сильной, чем зависимость от уровня NT-proBNP.

Заключение: Имеющиеся экспериментальные и клинические данные убедительно свидетельствуют о положительном влиянии коэнзима Q₁₀ у больных хронической сердечной недостаточностью при условии выбора оптимальной лекарственной формы, достаточной дозировки и длительного применения (более 1-3 месяцев). В вязи с тем, что эффективность коэнзима Q10 зависит от его концентрации в крови после перорального приема, величина дозы в свою очередь зависит от биодоступности применяемой формы коэнзима Q10. Так для жирорастворимой формы коэнзима Q10 (менее биодоступной формы) доза составляет 100-300 мг/сут. Теоретически, для более биодоступных форм дозировка может быть ниже во столько раз, во сколько больше биодоступность относительно жирорастворимой формы.

Предварительный прием (за 7-10 дней) препаратов коэнзима оказывается полезным перед плановыми операциями по восстановлению коронарного кровотока и других состояниях, сопровождающихся ишемией – реперфузией. Для мгновенного повышения концентрации коэнзима Q10 в крови, что абсолютно необходимо для быстрого повышения его содержания в миокарде, очевидна необходимость в разработке внутривенных форм препарата коэнзима Q₁₀, которые будут полезны в экстренных случаях (например, при восстановление коронарного кровотока при инфаркте).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Mak S and Newton G.E. The Oxidative Stress Hypothesis of Congestive Heart Failure: Radical Thoughts Chest 2001;120;2035-2046

2. Stocker, R, and Keaney J.F., Jr. Role of Oxidative Modifications in Atherosclerosis. Physiol Rev 2004; 84: 1381–1478

3. Tain YL, Baylis C. Dissecting the causes of oxidative stress in an in vivo model of hypertension. Hypertension. 2006; 48: 828–829

4. Addabbo F.;Montagnani M.; Goligorsky M.S. Mitochondria and Reactive Oxygen Species Hypertension. 2009;53:885

5. Окислительный стресс: Патологичесие состояния и заболевания / Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А.- Новосибирск: АРТА, 2008. – 284

6. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Мурашев А.Н., Рууге Э.К., Медведев О.С. Роль свободных радикалов кислорода в повышенной чувствительности гипертрофированного миокарда крысы к ишемии// Биохимия.2004. Т.69, № 3. С.386-392.

7. Dhalla AK, Hill MF, Singal PK. Role of oxidative stress in transition of hypertrophy to heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 28:506–514

8. Hill MF, Singal PK. Right and left myocardial antioxidant responses during heart failure subsequent to myocardial infarction. Circulation 1997; 96:2414–2420

9. Аронов Д.М. Что важно знать практическому врачу об убихиноне (коэнзиме Q10). Русский медицинский журнал. 2006, 14(4), 223-230

10. Turrens JF. Mitochondrial formation of reactive oxygen species. J Physiol. 2003;552:335–344

11. Chen Q, Vazquez EJ, Moghaddas S, Hoppel CL, Lesnefsky EJ. Production of reactive oxygen species by mitochondria: central role of complex III. J Biol Chem. 2003;278:36027–36031

12. Madamanchi N.R.and Runge M.S. Mitochondrial Dysfunction in Atherosclerosis Circ. Res. 2007;100;460-473

13. Kaikkonen J., Tuomainen E-P., Nyyssonen K., Salonen J.T. Coenzyme Q10: Absorption, antioxidative properties, determinants, and plasma levels. Free Radic Res 2002;36:389-397

14. Miles M.V., Horn P.S., Morrison J.A., Tang P.H., DeGrauw T., Pesce A.J. Plasma coenzyme Q₁₀ Q₁₀reference intervals, but not redox status, are affected by gender and race in self-reported healthy adults. Clin Chem Acta 2003. 332:123-132

15. Duncan A., Heales S., Mills K. Determination of coenzyme Q₁₀ status in blood mononuclear cells, skeletal muscle and plasma by HPLC with di-propoxy-coenzyme Q₁₀ as an internal standard. // Clin. Chem. 2005. V. 51. № 12. P. 2380-2382

16. Turunen M., Olsson J., Dallner G. Metabolism and function of coenzyme Q. Biochimica and Biophysica Acta 2004, 1660: 171-199

17. Каленикова Е.И., Городецкая E.A., Мурашев А.Н., Рууге Э.К.,Медведев О.С. Усиленная продукция гидроксильных радикалов в гипертрофированном миокарде крысы: микродиализное исследование invivo// Биофизика. 2003. Т.48, N1. C.97-10

18. Kalenikova E.I., Gorodetskaya Е.А., Murashev A.N., Ruuge E.K. Elevated hydroxyl radical generation in hypertrophied myocardium of SHR-SP estimated in vivo by microdialysis with salicylate// American Journal of Hypertension. 2002. V.15, N4(Part2). P.147A-148A

19. Pisarenko, O.I., et al., Metabolic and antioxidant effects of R(+/-)-N6-(2-phenylisopropyl)-adenosine following regional ischemia and reperfusion in canine myocardium. Biochim Biophys Acta, 1997. 1361(3): p. 295-303

20. Maulik, N., et al., Dietary coenzyme Q(10) supplement renders swine hearts resistant to ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2000. 278(4): p. H1084-90

21. Gorodetskaya E.А., Kalenikova E.I., Murashev A.N., Medvedev O.S. The deficit of coenzyme Q in hypertrophied myocardium of the rats with arterial hypertension// Journal of Hypertension. 2005. S355-S356. (Abstract Book of Fifteenth European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, June 17/21, 2005)

22. Kalenikova E.I., Gorodetskaya E.A.,Murashev A.N.,Medvedev O.S. Depletion of Coenzyme Q Content in Myocardium of SHRSP During Aging. Physiological Research. 2008. V.57, № 3. P. 48P. (Proceeding of the 13^th International SHR Symposium, June 20-22, 2008, Prague, Czech Republic

23. Werbach M.R. .Nutritional influences on illness. Tarzana, CA; Third Line Press, 1998

24. Littarru G.P., Ho L., Folkers K. Coenzyme Q10 in human heart disease. Part I and Part II. Internat J Vit Nutr Res 1972;42:n.2,291-305, n. 3:413 -434

25. Folkers K., Vadhanavikit S., Mortensen S.A. Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1985, 82: 901-904

26. Zhang Y., Aberg F., Appelkvist E.L., Dallner G., Ernster L. Uptake of dietary coenzyme Q10 supplement is limited in rats. J. Nutrition, 1995, 125:446-453

27. Miles M.V., Horn P., Miles L., Tang P., Steele P., DeGrauw T. Bioequivalence of coenzyme Q₁₀from over-the-counter supplements. Nutr Res 2002. 22:919-929

28. Miles M.V. The uptake and distribution of coenzyme Q(10). Mitochondrion 2007;7S:S72-S77

29. Tomono Y., Hasegawa J., Seki T., Motegi K., Morishita N. Pharmacokinetic study of deuterium-labelled coenzyme Q10 in man. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1986;24:536-541

30. Shults С.W., Beal M.F., Song D., Fontaine D. Pilot trial of high dosages of coenzyme Q10 in patients with Parkinson’s disease. Exp Neurol 2004;188:491-494

31. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Медведев О.С. Биодоступность коэнзима Q₁₀в различных лекарственных формах// Химико-фармацевтический журнал. 2009. T. 43, № 8. С. 46-49

32. Gorodetskaya E., Kalenikova E., Medvedev O. Increase of coenzyme Q₁₀ level in rat myocardium after single administration of nanotechnologically prepared coenzyme Q_10.Конгресс Европейского общества по изучению гипертонии, Милан, Италия, июнь 2009 (ESCCongress)// JournalofHypertension. 2009. Suppl. 4.S139

33. Лакомкин В.Л., Коновалова Г.Г., Каленикова Е.И., Заббарова И.В., Тихазе А.К., Цыплёнкова В.Г., Ланкин В.З. Защита коэнзимом Q миокарда крыс при окислительном стрессе, индуцируемом пероксидом водорода// Биохимия. 2004. Т.69, №5. С.639-646

34. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Коновалова Г.Г., Медведев О.С., Рууге Э.К., Ланкин В.З. Влияние длительного введения и последующей отмены коэнзима Q₁₀ на его содержание в миокарде и сыворотке крови крыс// Фармация. 2009. N 2. C. 42-44

35. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Колокольчикова Е.Г., Шашурин Д.А., Медведев О.С. Хроническое введение коэнзима Q₁₀ ограничивает постинфарктное ремоделирование миокарда у крыс// Биохимия. 2007. Т.72, №3. С.407-415

36. Лакомкин В.Л., Коркина О.В., Цыпленкова В.Г., Тимошин А.А., Руге Э.К., Капелько В.И. Защитное действие убихинона (коэнзима Q10) при ишемии и реперфузии сердца. Кардиология 2002,12, 51-55

37. Sagach V. F., Vavilova G. L., Rudyk O. V. et al.: Inhibition of mitochondrial transition pore as a mechanism of cardioprotective effect of coenzyme Q₁₀. Fiziol. Zh. 2007,53 (4), 35-38

38. Langsjoen P.H., Vadhanavikit S., Folkers K. Response of patients in classes III and IV of cardiomyopathy to therapy in a blind and crossover trial with coenzyme Q10. Proceedings of the National Academy of Sciences, U.S.A. 1985;82:4240-4244

39. Mortensen S.A., Vadhanavikit S., Muratsu K., Folkers K. Coenzyme Q₁₀: clinical benefits with biochemical correlates suggesting a scientific breakthrough in the management of chronic heart failure. Int J Tissue React 1990;12(3):155-162

40. Langsjoen H.A., Langsjoen P.H., Langsjoen P.H., Willis R., Folkers K. Usefulness of coenzyme Q10 in clinical cardiology; a long-term study. Mol Asp of Medicine 1994;15 Suppl:s165-s175

41. Mortensen S.A., Bouchelouche P., Muratsu K., Folkers K. Clinical decline and relaps of cardiac patients on coenzyme Q10 withdrawal. In: Biomed. and Clin. Aspects of Coenzyme Q. Ed. K.Folkers and Y.Yamamura/ Elsevier, Amsterdam;1986;5:281-290

42. Morisco C., Trimarco B., Condorelli M. Effect of coenzyme Q₁₀ therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study. Clin Investig 1993;71(suppl 8):S134-S136

43. Baggio E, Gandini R, Plancher AC, Passeri M, CarmosinoG. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQ10 Drug Surveillance Investigators. Mol Aspects Med, Jan 1994; 15 Suppl: s287-s294.

44. Khatta M., Alexander B.S., Krichten C.M., et al. The effect of coenzyme Q₁₀ in patients with congestive heart failure. Ann Intern Med 2000;132:636-640

45. Watson P.S., Scalia G.M., Galbraith A., et al. Lack of effect of coenzyme Q on left ventrical function in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1999;33:1549-1552

46. Mortensen SA Overview on coenzyme Q10 as adjunctive therapy in chronic heart failure. Rationale, design and end-points of "Q-symbio"--a multinational trial. Biofactors, Jan 2003; 18(1-4): 79-89

47. Whitman G.J.R., Niibori K., Yokoyama H., Crestanello J.A., Lingle D.M., Momeny R. The mechanisms of coenzyme Q₁₀ as therapy for myocardial ischemia reperfusion injury. Molec Aspects Med 1997;18(Supplement):s195-s203

48. Tanaka J., Tominaga R., Yoshitoshi M., Matsui K., Komori M., Sese A., Yasui H., Tokunaga K. Coenzyme Q10: the prophylactic effect on low cardiac output following cardiac valve replacement. Annals of Thoracic Surgery 1982;33(2):145-151

49. Sunamori M., Tanaka H., Maruyama T., Sultan I., Sakamoto T., Suzuki A. Clinical experience of coenzyme Q₁₀ to enhance intraoperative myocardial protection in coronary artery revascularization. Cardiovasc Drugs Ther 1991;5(suppl 2):297-300

50. Judy W.V., Stogsdill W.W., Folkers K. Myocardial preservation by therapy with coenzyme Q₁₀during heart surgery. Clinical Investigator 1993;71(Suppl 8):155-161

51. Chello M., Mastroroberto P., Romano R., Bevacqua E., Pantaleo D., Ascione R., Marchese A.R., Spampinato N. Protection by coenzyme Q₁₀ from myocardial reperfusion injury during coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1994;58(5):1427-1432

52. Chello M., Mastroroberto P., Romano R., Castaldo P., Bevacqua E., Marchese A.R. Protection by coenzyme Q₁₀ of tissue reperfusion injury during abdominal aortic cross-clamping. J Cardiovasc Surg (Torino)1996;37(3):229-235

53. Makhija, C Sendasgupta, U Kiran, R Lakshmy, MP Hote, SK Choudhary, B Airan, and R Abraham The role of oral coenzyme Q10 in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth, December 1, 2008; 22(6): 832-839

54. Taggart D.P., Jenkins M., Hooper J., Hadjinikolas L., Kemp M., Hue D., Bennett G. Effects of shot-term supplementation with coenzyme Q₁₀ on myocardial protection during cardiac operations. Ann Thorac Surg 1996;61(3):829-833

55. Singh RB, Neki NS, Kartikey K, Pella D, Kumar A, Niaz MA, Thakur AS. Effect of coenzyme Q10 on risk of atherosclerosis in patients with recent myocardial infarction.Mol Cell Biochem, Apr 2003; 246(1-2): 75-82

56. Kuklinski B, Weissenbacher E, FahnrichA. Coenzyme Q10 and antioxidants in acute myocardial infarction. Mol Aspects Med, Jan 1994; 15 Suppl: s143-147

57. Sander S.,Coleman C.I., Patel A.A., Kluger J., White C.M. The impact of coenzyme Й10 on systolic function in patients with congestive heart failure. J.Card. Fail 2006, 12:101-107

58. Molyneux SL, Florkowski CM, George PM, et al. Coenzyme Q₁₀: an independent predictor of mortality in chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. – 2008. – Oct. – № 52 (18). – P.1435–1441

Рис 1. Сравнение уровней радикала OH^- в миокарде спонтанно-гипертензивных крыс (SHRSP), контрольных крыс линии WKY и крыс линии Вистар (микродиализное исследование). (Модификация из работ [17, 18])