24 декабря 2011

Коэнзим Q10: эффективность и безопасность применения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Кардиология

В реальной практике каждому кардиологу приходится сталкиваться с ситуациями, когда лекарственные препараты, рекомендуемые стандартами лечения больных, несмотря на их применение в различных комбинациях и дозовых режимах, не дают достаточного эффекта. Тогда основную терапию дополняют лекарствами, полученными при разработке новых направлений в области сердечно-сосудистых заболеваний, при условии, если в отношении этих средств уже получены убедительные свидетельства клинической эффективности, но ещё не проведены (или не закончены) крупномасштабные многоцентровые исследования. К таким средствам следует отнести коэнзим Q10 (КоQ10), который вместе с витамином Е возглавляет группу антиоксидантов [Капелько, Crane]. В настоящее время формируется доказательная база по применению КоQ10 при сердечно-сосудистых заболеваниях, и он рассматривается как наиболее перспективный препарат для терапии и профилактики атеросклероза, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности [Аронов, Ланкин 2004, Singh, Pepe]. Обобщим эти данным, чтобы критически оценить место КоQ10 при болезнях сердца.

КоQ10, или убихинон – эссенциальное липофильное, эндогенно синтезируемое вещество, которое обнаруживается в различных концентрациях в тканях всех аэробных организмов, играет ключевую роль в окислительном фосфорилировании и синтезе АТФ [Капелько, Crane, Littarru]. Исследования, выявившие участие КоQ10 в переносе электронов в митохондриальной дыхательной цепи и в сопряжении процессов электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, были удостоены Нобелевской премии (П. Митчелл, 1978 г.). Несколько позднее были продемонстрированы свойства КоQ10 как антиоксиданта: он ингибирует процессы перекисного окисления липидов биомембран и липопротеидов циркулирующей крови, а также окисление ДНК и белков организма в результате, главным образом, взаимодействия со свободными радикалами, приводя, в частности, к снижению уровня супероксида [Аронов, Ланкин, Капелько, Littarru 1972]. При высоком оксидативном стрессе (например, при сердечной недостаточности, факторах риска ИБС) КоQ10 посредством реакции с супероксид анионом снижает уровень инактивации оксида азота в пероксинитрит и, тем самым, оказывает протекторное влияние на сосудистую стенку [Капелько, Littarru 2007]. Обращается внимание на свойство КоQ10 восстанавливаться под действием ферментных систем организма, в то время как другие антиоксиданты окисляются необратимо [Лакомкин]. Недавно выявлено, что КоQ10 оказывает влияние на экспрессию генов, связанных с клеточным метаболизмом, передачей сигналов от клетки к клетке, регулирует физико-химические свойства мембран и эндотелиальную функцию, модулирует количество β-интегринов на поверхности моноцитов крови, участвует в окислении сульфидов в дрожжевых, образованию дисульфидных связей в бактериях [Littarru и Tiano,2007]. В кардиомиоцитах содержание убихинона выше, чем в тканях других органов, что объясняется наибольшими энергетическими потребностями миокарда [Капелько, Аронов, Littarru]. Уровень КоQ10 в плазме крови, в целом, отражает его содержание в тканях [Littarru 2007].

Дефект в биосинтезе КоQ10 или регуляторных белков проявляется различными клиническими синдромами, проявляющимися в числе прочего генерализованной слабостью, церебральной атаксией, миопатией, энцефалопатией, кардиомиопатией или пороком сердца [Aeby]. Митохондриальная кардиомиопатия в результате мутации митохондриальной ДНК, которая может дебютировать в среднем возрасте, клинически проявляется прогрессирующей сердечной недостаточностью и асимметричной гипертрофией миокарда, сходная с гипертрофической кардиомиопатией [Hsu]. Эти расстройства устраняются пероральным приемом лекарственных препаратов, содержащих КоQ10, корректирующих клеточную биоэнергетику [Haas, Tarnopolsky].

В норме биосинтез КоQ10 в организме, в том числе и в сердце, прогрессивно снижается с возрастом. Кроме того, уменьшение уровня КоQ10 в тканях возникает в результате высокого расхода при физиологических процессах, сопровождающихся окислительным стрессом (например, при физических и эмоциональных нагрузках), а также при ряде заболеваний [Аронов, Шилов, Singh].

В кардиологии КоQ10 первоначально был предложен как лекарственное средство для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) при дилатационной кардиомиопатии, а затем у больных с ХСН ишемического генеза [Folkers, Hofman-Bang, Langsjoen]. Обоснованием для его назначения этой категории пациентов стали данные о роли КоQ10 в биоэнергетике миокарда и антиоксидантной системе, а также о дефиците данного субстрата в миокарде и плазме крови при ХСН [Mortensen, 2003, Belardinelli, 2006]. Кроме того, в ряде исследований была продемонстрирована прямая корреляция концентрации тканевого и сывороточного КоQ10 с сократительной способностью сердца [Folkers, Mortensen]. Высказано предположение, что плохой прогноз у больных ХСН, возможно, связан с низкой концентрацией убихинона [Gullestad].

Предположение о том, что повышение концентрации КоQ10 в плазме может приводить к улучшению функции левого желудочка, было проверено во многих исследованиях. Sander S. [] в систематическом обзоре были проанализированы клинические исследования, завершенные к июню 2005 года, с целью оценить влияние терапии КоQ10 на систолическую функцию сердца. В отобранных 11 исследованиях, выполненных по дизайну доказательной медицины (то есть рандомизированных, двойных-слепых, с плацебо контролем) препараты КоQ10 назначались в разных дозах - от 60 до 200 мг/сутки, продолжительность активного наблюдения больных составляла от 1 до 6 месяцев. В 10 из 11 исследований было выявлено достоверное улучшение фракции выброса в среднем на 3,7% (95% CI 1,59-5,77; P < .00001). Причем наилучшие результаты отмечались у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ, у которых прирост фракции выброса составил 6,74% [95% CI 2,63-10,86]. На основании этого был сделан вывод о положительном влиянии КоQ10 на систолическую функцию сердца при ХСН и возможности снижения этого эффекта принимаемыми одновременно лекарствами, стандартно назначаемыми при данном состоянии. R.Belardinelli отмечено лучшее восстановление сократимости миокарда под влиянием приема КоQ10 в зонах, где исходно определяется гипо- и акинез, и гораздо меньшее в зонах дискинеза стенки левого желудочка [].

Справедливости ради, следует сказать, что в некоторых исследованиях не было отмечено влияния КоQ10 на фракцию выброса левого желудочка. Обсуждая данный факт, S.A.Mortensen, также проводивший мета-анализ по данному вопросу, подчеркивает, что фактически во все исследования с КоQ10 включались лица с тяжелой ХСН при длительном течении заболевания (средняя продолжительность симптомов ХСН – 3,4 года), и средний возраст пациентов был 55 лет [].Так, Khatta и соавт. в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании результатов 6-месячного применения КоQ10 в дозе 200 мг/сутки у 46 пациентов с симптомами СН, не выявили существенной динамики показателей фракции выброса левого желудочка; но, обратим внимание, исходное состояние пациентов соответствовало III и IV функциональному классу по NYHA, а фракции выброса была ниже 40%.

В связи с этим очень важно понимание того, что у пациентов ХСН фракция выброса не может быть единственным критерием оценки эффективности лечения. Во-первых, нарушение систолической функции при ХСН может быть как полностью или частично обратимым (например, при острых миокардитах, ИБС), так и необратимым (например, при дилатационной кардиомиопатии). Во-вторых, на сегодня установлено, что диастолическая ХСН протекает с нормальными и даже высокими показателями фракции выброса левого желудочка, и, например, для пациентов пожилого возраста, у которых эта форма заболевания встречается закономерно часто, снижение фракции выброса определяется лишь в 40-60% [Горохова]. Соответственно, результаты терапии следует определять по совокупности показателей, в числе которых те, что свидетельствуют о клиническом состоянии и качестве жизни пациентов, тем более, если речь идет о тяжелой и длительной ХСН.

Учитывая сказанное, обратимся к проспективному плацебо контролируемому исследованию Berman и соавт. [], в котором оценивалось состояние 27 больных с критической ХСН, ожидающих трансплантацию сердца, при приеме КоQ10 в дозе 60 мг/сутки. Положительный эффект, наблюдавшийся в результате 3-месячной терапии, выражался не изменением/динамикой показателей, определяемых при ЭхоКГ, уровня натрийуретического гормона и TNF (фактора некроза опухоли) крови, но улучшением функционального статуса, клинических симптомов и качества жизни пациентов, определяемых по данным теста с 6-минутной ходьбой, опросника (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire).

В самом крупном открытом постмаркетинговом мультицентровом исследовании Baggio и соавт. [], ставившем целью изучение влияния КоQ10 на выживаемость больных с ХСН, а также безопасность данного средства в составе комбинированной терапии, 2359 больных со стабильной застойной СН II и III ФК NYHA наблюдались в течение 3 месяцев, в течение которых они принимали КоQ10 в дозе от 50 до 150 мг в день. В сравнении с исходным состоянием больных было отмечено достоверное уменьшение одышки, снижение систолического и диастолического АД и ЧСС. У большинства из них уменьшился цианоз (78,1%), отеки (78,6%), ощущение аритмии (63,4%), бессонница (66,28%), головокружение (73,1%). Это и другие исследования, в том числе те, в которых внимание сфокусировано на клинических конечных точках (например, толерантность к физической нагрузке), в наилучшей степени определяют роль КоQ10 в лечении СН [Rosenfeldt].

Обнаружение снижения числа новых случаев ХСН при лечении ИБС статинами, а также анализ применения статинов при ХСН и у неишемических больных выявил очень интересную взаимосвязь этой группы лекарственных средств с КоQ10. Оказалось, что статины, являющиеся ингибиторами HMG-CoA редуктазы, блокируют продукцию мевалоната и фарнезил фосфата и при этом снижают не только уровень холестерина, но и концентрацию КоQ10 в плазме [Littarru, Gullestad]. По данным Rundek и соавт. [ ], прием аторвастатина в дозе 20 мг/сутки приводил к снижению концентрации КоQ10 в плазме уже через 14 дней, и через 1 месяц терапии она составляла 50% от исходной. Аналогичное данные по аторвастатину получены в исследовании Bleske [], так же как и в отношении ловастатина [Folkers, Mortensen, 1997] симвастатина [Ghirlanda, Laaksonen], правастатина [Mortensen 1997, Ghirlanda], которые снижали уровень КоQ10 на 54-80%. Снижение уровня КоQ10 при приеме статинов было дозозависимым. В то же время в рандомизированном исследовании с параллельными группами Berthold [ ] при сравнении влияния эзетимиба 10 мг/сутки и симвастатина 40 мг/сутки на уровень КоQ10 в плазме у здоровых пациентов не выявил подобного эффекта у эзетимиба, который не снижал уровень КоQ10.

Сразу же возникает вопрос: может ли назначение КоQ10 исправить эти ситуации? Пока исследования о влиянии КоQ10 на симптомы миопатии немногочисленны. Не дожидаясь результатов крупномасштабных исследований, в которых оценивается состояние обмена КоQ10 при лечении статинами, уже сейчас, в систематических обзорах, высказывается мнение, что применение КоQ10 в составе комбинированной терапии со статинами может быть целесообразным, так как оно приводит к увеличению уровня циркулирующего КоQ10 и не сопровождается существенным риском возникновения побочных эффектов [Levy, Kohlhaas, Rundek].

Добавление КоQ10 считается целесообразным и с другой точки зрения. Показано, что КоQ10 обладает прямым антиатерогенным эффектом и его прием в лечебных дозах приводит к снижению абсолютной концентрации окисленных липидов в зонах атеросклероза и минимизации размера атеросклеротических изменений в аорте [Littarru и Tiano 2007]. Кроме того, имеются данные о прямом положительном эффекте КоQ10 на эндотелиальную функцию, что объясняется повышением уровня убихинола-10 в циркулирующих липопротеинах с увеличением резистентности липопротеидов низкой плотности к первичному окислению и, следовательно, снижении повреждающего действия на эндотелий, а также в результате способности противодействовать окислению оксида азота [Mohr].

Возможности КоQ10 в восстановлении NO-зависимой дилатации коронарных артерий и его прямые антиоксидантные свойства привлекают с точки зрения его применения в лечении стенокардии с целью уменьшения повреждения миокарда при ишемии.

Для предупреждения окислительного стресса в клетке необходимо поддержание КоQ10 на оптимальном уровне. Особенно это важно при артериальной гипертонии и сахарном диабете, поскольку указанные выше механизмы повреждения стенки сосудов наблюдаются часто именно у больных этими заболеваниями. На сегодня получено довольно много сведений, касающихся эффективности и безопасности применения КоQ10 при этих заболеваниях [Lim, Miles].

Всеми исследователями, применявшими КоQ10, констатирована хорошая переносимость данного средства. Описываемые побочные эффекты, такие как гастрит, тошнота, диарея, сыпь, фотофобия возникают исключительно редко.

Итак, КоQ10 на сегодня представляет препарат с довольно хорошо изученным механизмом действия, в отношении которого накоплены довольно обширные данные о клинической эффективности и безопасности применения при многих сердечно-сосудистых заболеваниях. Имеющиеся работы, безусловно, не дают исчерпывающей научной информации, но делают необходимыми более интенсивные исследования. Для практического врача накопленный клинический опыт означает возможность применения КоQ10 в составе комплексной терапии. При этом он особенно целесообразен при лечении хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, а также при применении статинов. Отсутствие побочных эффектов делает препарат привлекательным для длительной терапии.

1.           Аронов Д.М. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике. РМЖ. 2004, Т 12,№15, 905–909.

2.           Горохова С.Г. Хроническая сердечная недостаточность в пожилом возрасте. Диагностика как основа лечения // Клин. геронтология. 2001, № 10, с. 32-39.

3.           Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца. РМЖ. 2003, Т.11, № 21, 1185–1188.

4.           Капелько В.И. Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (Убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. Москва. 2002.

5.           Лакомкин В.Л., Коркина О.В. и соавт. Защитное действие убихинона (коэнзим Q10) при ишемии и реперфузии сердца. Кардиология. 2002, 12, 51–55.

6.           Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболевании сердечно–сосудистой системы. Кардиология. 2000, 40 (7), 48–61.

7.           Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra. Кардиология 2004, 2, 72–81.

8.           Шилов А.М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике

9.           Aeby A, SznajerY, Cavé H, RebuffatE, Van Coster R, Rigal O, Van Bogaert P. Cardiofaciocutaneous (CFC) syndrome associated with muscular coenzyme Q10 deficiency. J Inherit Metab Dis. 2007;30(5):827.

10.        Baggio E, Gandini R, Plancher AC, Passeri M, Carmosino G. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. Mol Aspects Med, 1994;15s:287–294.

11.         Bayrh V.A., Abukhalaf I.K., Ganafa A.A. Effect of palm oil on blood pressure, endothelial function and oxidative stress. PIPOC. 2003. International Palm Oil Congress. Food Technology and Nutrition Conference. 24 – 28 August. 2003, 280 – 283

12.        Belardinelli R, Muçaj A, Lacalaprice F, Solenghi M, Principi F, Tiano L, Littarru GP. Coenzyme Q10 improves contractility of dysfunctional myocardium in chronic heart failure. Biofactors. 2005;25(1-4):137-45.

13.        European Heart Journal 2006 27(22):2675-2681; doi:10.1093/eurheartj/ehl158 This Article

14.        Belardinelli1 R., Muçaj A., Lacalaprice F., Solenghi M., Seddaiu G., Principi F., Tiano L., Littarru P.G Coenzyme Q10 and exercise training in chronic heart failure European Heart Journal 2006 27(22):2675-2681

15.        Berman M, Erman A, Ben-Gal T, Dvir D, Georghiou GP, Stamler A, Vered Y, Vidne BA, Aravot D.Coenzyme Q10 in patients with end-stage heart failure awaiting cardiac transplantation: a randomized, placebo-controlled study. Clin Cardiol. 2004;27(5):295-9.

16.        Berthold HK, Naini A, Di Mauro S, Hallikainen M, Gylling H, Krone W, Gouni-Berthold I. Effect of ezetimibe and/or simvastatin on coenzyme Q10 levels in plasma: a randomised trial. Drug Saf. 2006;29(8):703-12.

17.        Bleske BE, Willis RA, Anthony M, et al. The effect of pravastatin and atorvastatin on coenzyme Q10. Am Heart J. 2001;142:e2.

18.        Burke BE, Neuenschwander R, Olson RD «Randomized, double–blind, placebo–controlled trial of coenzyme Q10 in isolated systolic hypertension» South Med.J., 2001, 91(11), 1112–1117.

19.    Caso G, Kelly P, McNurlan MA, Lawson WE. Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins. Am J Cardiol. 2007; 15;99(10):1409-12.

20.    Crane FL. Biochemical functions of coenzyme Q10. J Am Coll Nutr. 2001;20:591-598.

21.    Digiesi V, Cantini F, Oradei A, Bisi G, Guarino GC, Brocchi A, Bellandi F, Mancini M, Littarru GP. Coenzyme Q10 in essential hypertension. Mol Aspects Med. 1994;15 Suppl:s257-63.

22.        Folkers K, Vadhanavikit S, Mortensen SA. Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82:901-4.

23.        Folkers K, Langsjoen P, Willis R, et al. Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87:8931-8934.

24.        Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, et al. Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol. 1993;33:226-229. ABSTRACT

25.        Gullestad L, Oie E, Ueland T, Yndestad A, Aukrust P. The role of statins in heart failure. Fundam Clin Pharmacol. 2007; 21 Suppl 2:35-40.

26.        Haas RH. The evidence basis for coenzyme Q therapy in oxidative phosphorylation disease. Mitochondrion. 2007;7 Suppl:S136-45.

27.        Hofman-Bang C, Rehnqvist N, Swedberg K, Wiklund I, Astrom H. Coenzyme Q10 as an adjunctive in the treatment of chronic congestive heart failure. The Q10 Study Group. J Card Fail. 1995;1:101-7.

28.        Hsu PC, Chu CS, Lin TH, Lu YH, Lee CS, Lai WT, Sheu SH. Adult-onset hypertrophic cardiomyopathy manifested as initial major presentation of mitochondrial disease with A-to-G 3243 tRNA (Leu(UUR)) point mutation. Int J Cardiol. 2007; 10. PMID: 17692973

29.        Honda K, Tominaga S, Oshikata T, Kamiya K, Hamamura M, Kawasaki T, Wakigawa K. Thirteen-week repeated dose oral toxicity study of coenzyme Q10 in rats. J Toxicol Sci. 2007;32(4):437-48.

30.        Integrating Complementary Medicine Into Cardiovascular Medicine. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents (Writing Committee to Develop an Expert Consensus Document on Complementary and Integrative Medicine) J Am Coll Cardiol, 2005; 46:184-221.

31.        Kamikawa T, Kobayashi A, Yamashita T, Hayashi H, Yamazaki N. Effects of coenzyme Q10 on exercise tolerance in stable angina pectoris. Am J Cardiol 1985; 56:247–251.

32.        Khatta M, Alexander B.S. Krichten C.M., Fisher M.L. Freudenberger R., Robinson S.W., Gottlieb S.S. The Effect of Coenzyme Q10 in Patients with Congestive Heart Failure Ann Intern Med. 2000;132:636-640.

33.        Kishimoto C, Tomioka N, Nakayama Y, Miyamoto M. Anti-oxidant effects of coenzyme Q10 on experimental viral myocarditis in mice. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42(5):588-92.

34.        Laaksonen R, Jokelainen K, Sahi T, et al. Decreases in serum ubiquinone concentrations do not result in reduced levels in muscle tissue during short-term simvastatin treatment in humans. Clin Pharmacol Ther. 1995;57:62-66.

35.        Lamperti C, Naini AB, Lucchini V, Prelle A, Bresolin N, Moggio M, Sciacco M, Kaufmann P, DiMauro S. Muscle coenzyme Q10 level in statin-related myopathy. Arch Neurol. 2005;62(11):1709-12.

36.        Langsjoen PH, Vadhanavikit S, Folkers K. Long-term efficacy and safety of coenzyme Q10 therapy for idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1990;65:521-3.

37.        Lim SC, Tan HH, Goh SK, Subramaniam T, Sum CF, Tan IK, Lee BL, Ong CN. Oxidative burden in prediabetic and diabetic individuals: evidence from plasma coenzyme Q(10). Diabet Med. 2006;23(12):1344-9.

38.        Littarru GP, Ho L, Folkers K. Deficiency of Coenzyme Q10 in human heart disease–part II. Int J Vit Nutr Res 1972; 42:413–434.

39.        Littarru GP, Langsjoen P. Coenzyme Q10 and statins: biochemical and clinical implications. Mitochondrion. 2007;7 Suppl:S168-74.

40.        Littarru GP, Tiano L. Bioenergetic and antioxidant properties of coenzyme Q10: recent developments. Mol Biotechnol. 2007;37(1):31-7.

41.        Marcoff L, Thompson PD.The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. J Am Coll Cardiol. 2007;12;49(23):2231-7.

42.        Mohr D, Bowry VW, Stocker R. Dietary supplementation with coenzyme Q10, results in increased levels of ubiquinol-10 within circulating lipoproteins and increased resistance of human low-density lipoprotein to the initiation of lipid peroxidation. Biochim Biophys Acta, 1992; 1126:247–254.

43.        Mortensen SA.Perspectives on therapy of cardiovascular disease with coenzyme Q10 (ubiquinone). Clin Investig. 1993;71:S116-S123.

44.        Mortensen SA, Leth A, Agner E, Rohde M. Dose-related decrease of serum coenzyme Q10 during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors. Mol Aspects Med. 1997;18(suppl):S137-S144.

45.        Mortensen SA. Overview on coenzyme Q10 as adjunctive therapy in chronic heart failure. Rationale, design and end-points of "Q-symbio"--a multinational trial. Biofactors. 2003;18(1-4):79-89.

46.        Nawarskas JJ. HMG-CoA reductase inhibitors and coenzyme Q10. Cardiol Rev. 2005;13(2):76-9.

47.        Pepe S, Marasco SF, Haas SJ, Sheeran FL, Krum H, Rosenfeldt FL.Coenzyme Q10 in cardiovascular disease. Mitochondrion. 2007;7 Suppl:S154-67.

48.        Rosenfeldt FL, Haas SJ, Krum H, Hadj A, Ng K, Leong JY, Watts GF. Coenzyme Q10 in the treatment of hypertension: a meta-analysis of the clinical trials. J Hum Hypertens. 2007;21(4):297-306.

49.        Rundek T., Naini A., Sacco R., Coates K., DiMauro S. Atorvastatin Decreases the Coenzyme Q10 Level in the Blood of Patients at Risk for Cardiovascular Disease and Stroke Arch Neurol. 2004;61:889-892.

50.        Shah SA, Sander S, Cios D, Lipeika J, Kluger J, White CM. Electrocardiographic and hemodynamic effects of coenzyme Q10 in healthy individuals: a double-blind, randomized controlled trial. Ann Pharmacother. 2007;41(3):420-5.

51.        Shalansky S, Lynd L, Richardson K, Ingaszewski A, Kerr C. Risk of warfarin-related bleeding events and supratherapeutic international normalized ratios associated with complementary and alternative medicine: a longitudinal analysis. Pharmacotherapy. 2007;27(9):1237-47.

52.        Sander S, Coleman CI, Patel AA, Kluger J, White CM.The impact of coenzyme Q10 on systolic function in patients with chronic heart failure. J Card Fail. 2006;12(6):464-72.

53.        Singh U, Devaraj S, Jialal I. Coenzyme Q10 supplementation and heart failure. Nutr Rev. 2007;65(6 Pt 1):286-93.

54.        Silver MA, Langsjoen PH, Szabo S, Patil H, Zelinger A. Statin cardiomyopathy? A potential role for Co-Enzyme Q10 therapy for statin-induced changes in diastolic LV performance: description of a clinical protocol. Biofactors. 2003;18(1-4):125-7.

55.        Tarnopolsky MA, Raha S. Mitochondrial myopathies: diagnosis, exercise intolerance, and treatment options. Med Sci Sports Exerc. 2005;37(12):2084-5.

56.        Tiano L, Belardinelli R, Carnevali P, Principi F, Seddaiu G, Littarru GP. Effect of coenzyme Q10 administration on endothelial function and extracellular superoxide dismutase in patients with ischaemic heart disease: a double-blind, randomized controlled study. Eur Heart J. 2007;28(18):2249-55.

57.        Verma DD, Hartner WC, Thakkar V, Levchenko TS, Torchilin VP. Protective effect of coenzyme Q10-loaded liposomes on the myocardium in rabbits with an acute experimental myocardial infarction. Pharm Res. 2007;24(11):2131-7.

58.        Wexler R., Aukerman G. Nonpharmacologic Strategies for Managing Hypertension.