24 декабря 2017

Криптококкоз

Инфекционные и паразитарные болезни

Второй по значимости микотической инфекцией признан криптококкоз.

Криптококковая инфекция при СПИДе выявляется с неодинаковой частотой в различных регионах мира:

• в Европе - 2-4%,
• в Америке - 30%.

По материалам Республиканской клинической инфекционной больницы (поселок Усть-Ижора) и Городской инфекционной больницы № 30 (г. Санкт-Петербург) частота криптококкоза составила 17% среди больных СПИДом. Уровень CD4 клеток в крови больных в период выявления криптококкоза колебался от 48/мм3 до 354/мм3, составляя в среднем 201/мм3. По данным литературы риск развития криптококкоза особенно велик при снижении количества CD4 клеток до 100/мм3.

Возбудителем криптококкоза является дрожжеподобный капсулообразующий гриб. Подавляющее большинство случаев криптококкоза у людей вызвано

• Cryptococcus neoformans,

исключительно редко

• Cryptococcus albidus,
• Cryptococcus laurentii,
• Cryptococcus curvatus.

Все случаи криптококкоза у ВИЧ-инфицированных больных, находившихся под нашим наблюдением, были обусловлены С. neoformans.

Грибы С. neoformans подразделяются на два варианта: Cryptococcus neoformans var. neoformans и Cryptococcus neoformans var. gratii.

1. Cryptococcus neoformans var. neoformans встречается в Европе и США,
2. Cryptococcus neoformans var. gratii - в Восточной Азии, Африке, Австралии.

У ВИЧ-положительных больных криптококкоз вызван преимущественно Cryptococcus neoformans var. neoformans.

Основными входными воротами инфекции являются легкие, куда споры гриба из почвы попадают с вдыхаемым воздухом. В легких, в месте внедрения гриба, развивается первичный аффект. Легкие рассматриваются как самое поражаемое место при криптококкозе. Легочный криптококкоз протекает скрыто или по типу неспецифической пневмонии, поэтому эта форма клиницистами выявляется редко. Нам первичный легочный криптококкоз удалось диагностировать у 11% больных ВИЧ-инфекцией.

Наиболее выявляемой клинической формой криптококкоза является менингит/ энцефалит. Примечательно, что к моменту развития криптококкоза центральной нервной системы легочные очаги рассасываются.

Исследования

Нами характеризуется криптококкоз у 11 больных, у которых выделена культура криптококков, и у 7 человек, у которых дополнительно был обнаружен антиген Cryptococcus neoformans в сыворотке крови. Эту группу больных составили 7 мужчин и 4 женщины. Средний возраст- 41 год, колебания возраста от 21 до 54 лет. Факторы риска включали:

• гомосексуализм (4 человека),
• гетеросексуальные связи с ВИЧ-инфицированными лицами (6 человек),
• парентеральные инъекции (1 человек).

Длительность наблюдения за больными до 2 лет.

У 6 добились успешного лечения, у 1 лечение было неэффективным и у 3 лечение не проводилось. 5 из 11 умерли.

Результаты патологоанатомического исследования подтвердили излечение или наличие криптококкоза. При этом в 2 случаях криптококкоз был назван непосредственной причиной смерти, у которых он не был диагностирован при жизни или неадекватно лечился.

Причиной нераспознанного криптококкоза были

• короткие сроки наблюдения и тяжесть состояния;
• ВИЧ-инфицирование у этого пациента было обнаружено за несколько дней до смерти.

У 3-х больных были известны сроки заражения ВИЧ. У них криптококкоз развился через 12-15 лет после инфицирования.

Криптококкозу предшествовали и сопутствовали

• рецидивирующая герпетическая инфекция (4 человека),
• рецидивирующий оральный кандидоз (8 человек),
• кандидоз пищевода (2 человека),
• рубромикоз стоп с онихомикозом (3 человека),
• рубромикоз кистей с онихомикозом (1 человек),
• нейродермит (3 человека),
• кандидоз трахеи (1 человек),
• кандидоз кожи (3 человека),
• кандидоз легких (1 человек),
• туберкулез (1 человек).

У 6 человек криптококкоз был первой диагностированной оппортунистической инфекцией, связанной со СПИДом. До диагностики криптококкоза у всех больных стадия ВИЧ-инфекции оценивалась как ЗА-ЗБ.

У двух больных СПИД-связанное состояние было определено при выявлении криптококкурии из-за наличия кандидоза пищевода.

Общее количество больных криптококкозом центральной нервной системы составило 8 человек. У всех криптококкоз протекал в виде менингита или менингоэнцефалита. У 5 из них диагноз был подтвержден выделением гриба из спинно-мозговой жидкости, а в 1 случае - на основании признаков менингита, развившегося на фоне фунгемии, и наличия антигена Cryptococcos neoformans в ликворе. Двое больных имели рецидив после первого эпизода менингита. С учетом 2 эпизодов рецидивирования всего было изучено 8 острых случаев крииптоккоза. Менингит или менингоэнцефалит были первыми признаками криптоккоза у 4/8 (50%). При этом только у 2 из них отсутствовал экстраневральный криптококкоз. Все остальные имели кроме криптоменингита или криптоменингоэнцефалита еще, по крайней мере, одну зону экстраневрального поражения:

• фунгемию (2),
• пневмонию (1),
• диссеминацию (3).
• 2/8 больных не имели признаков поражения центральной нервной системы; у одного была только легочная инфекция и диагноз был установлен на аутопсии, у другого - был диссеминированный криптококкоз, подтвержденный фунгемией и метастазированием в кожу.

Анализ клинических проявлений криптококкоза центральной нервной системы показал, прежде всего, что такие важные диагностические симптомы менингита, как головная боль, гипертермия, признаки раздражения мозговых оболочек, встречались с частотой около 50%. Многие из больных имели неспецифические симптомы, такие, как слабость, лихорадка или снижение массы тела до выявления криптококкоза, и причина этих симптомов осталась не вполне понятной.

Головная боль была жалобой у 4/6, имела различную интенсивность, чаще локализовалась в лобно-теменной области. Порой головная боль нарастала волнообразно в течение нескольких месяцев. Лица, прежде страдавшие головными болями (гипертоническая болезнь, остеохондроз, синуситы), не могли отличить их характер от новых менингеальных. В сочетании с волнообразностью головной боли это создавало значительные диагностические трудности, поскольку исчезновение боли могло хронологически совпадать, например, с излечением сопутствующего гайморита.

Гипертермия отмечена у 4/6. Величина температуры колебалась от субфебрильной до фебрильной. Максимальная температура - 39°. На фоне множественности инфекционных осложнений у ВИЧ-инфицированных больных утверждать или отрицать связь высокой температуры с микозом бывало непросто.

Выявленные наблюдения

Приведем одно из наших наблюдений. Больной С, 42 лет, был инфицирован ВИЧ 15 лет назад. Наряду с иммунодефицитным состоянием имели место персистирующая генерализованная лимфаденопатия, себорея волосистой части головы, стрептодермия, кандидоз слизистой ротовой полости и рецидивирующий простой герпес. В течение многих лет до ВИЧ-инфицирования больной страдал остеохондрозом и хроническим гайморитом, которые сопровождались головными болями. За последние четыре месяца дважды перенес лихорадочные состояния с высокой (до 39°) и длительной (до 3 недель) температурой. Лечился антибактериальными препаратами по поводу предполагаемой пневмонии с эффектом.

Поступил в плановом порядке. При поступлении отмечал ухудшение состояния в течение 2 недель. Беспокоили

• сильная головная боль в лобной части,
• озноб,
• боли в левом ухе,
• обильная зудящая папулезная сыпь,
• неприятные ощущения во рту.

Ухудшение состояния связывал с пребыванием на сквозняке и не сомневался в том, что головная боль вызвана обострением гайморита, так как подобное с ним случалось.

В процессе обследования были выявлены

• кандидоз ротовой полости,
• обострение хронического гайморита,
• сегментарная пневмония.

Признаки раздражения мозговых оболочек отсутствовали.

На компьютерных томограммах головы были обнаружены признаки энцефалопатии и гидроцефалии.

В посевах крови роста грибов не было.

Антиген Cryptococcus neoformans и антитела к Cryptococcus neoformans в сыворотке крови обнаружены не были.

От спинно-мозговой пункции больной отказался.

На фоне антибактериального лечения головная боль исчезла, а температура нормализовалась. Контрольные лабораторные и рентгенологические исследования подтвердили улучшение. Больной был выписан.

Через неделю он поступил в стационар повторно в тяжелом состоянии. Беспокоили

• локализованная интенсивная головная боль, которая плохо купировалась анальгетиками,
• светобоязнь,
• боль при движении глазных яблок,
• слабость,
• двоение в глазах,
• дисфагия,
• дизартрия.

Симптом Кернига был положи­тельным, ригидность затылочных мышц выражена умеренно. Из спинно­мозговой жидкости и из крови был получен рост Cryptococcus neoformans.

Данное наблюдение демонстрирует трудности ранней диагностики криптококкового менингита при ВИЧ-инфекции. Криптококкоз был диаг­ностирован поздно.

Причинами нераспознанного в первую госпитализа­цию криптококкоза были:

• во-первых, характер головной боли, который не отличался от известных больному при обострении гайморита,
• во-вторых, головная боль регрессировала на фоне антибактериального лечения,
• в-третьих, были сопутствующие инфекции, излечение которых совпало с нормализацией состояния больного,
• в-четвертых, имели место ложно-отрицательные серологические реакции, специфичные для Cryptococcus neoformans,
• в-пятых, были отрицательные посевы крови в жидкой среде Сабуро.

Ретроспективный анализ показал, что выявленные у больного при­знаки гидроцефалии не получили убедительного объяснения на начальном этапе и были недооценены.

В другом нашем наблюдении у ВИЧ-инфицированного пациента, кроме криптококкоза, иммунодефициту сопутствовали

• рецидивирующая герпетическая инфекция,
• оральный кандидоз,
• микоз стоп с онихомикозом, обусловленные Trychophyton rubrum.

В процессе двухмесячной антифунгальной терапии наступило клиническое выздоровление и постепенное очищение ликвора от криптококков. В период завершающего лечения со­стояние больного резко ухудшилось с повышением температуры до 39°С, резкой слабостью, потливостью. Головной боли и признаков раздражения менингеальных оболочек не было. Для исключения обострения криптоменингита была выполнена контрольная люмбальная пункция.

Динамика микологического исследования ликвора свидетельствова­ла о том, что лечение криптоменингита эффективное, а следовательно ги­пертермия не связана с микотическими осложнениями.

Причина ухудшения состояния оставалась неясной длительное время, несмотря на тщательное обследование больного. Диагностический поиск затянулся более, чем на 1 месяц. Только по результатам противотуберкулезной тест-терапии было доказано наличие туберкулеза.

Главной особенностью клинических проявлений криптококкового менингита следует признать отрицательные менингеальные симптомы, только у одного больного они были отчетливо положительными.

У 6 из 8 отмечены психические нарушения в виде

• снижения памяти,
• некритичности,
• эйфории,
• подавленности,
• изменения личностных характеристик
• и даже признаки глубокой энцефалопатии.

Частым признаком была папулезно-пустулезная сыпь, располагавшаяся на туловище и конечностях, сопровождавшаяся легким зудом. Сыпь была выявлена у 6 из 8 больных, 3 из них имели фунгемию. Хотя Cryptococcus neoformans не был обнаружен в материалах из папулезно-пустулезных образований, их связь с криптококкозом, по-видимому, существует, так как прогрессирование и регрессирование кожных изменений хронологически совпадало с фазами течения криптококкоза.

Компьютерная томография головы была выполнена 5 больным, у 2 выявлено расширение ликворосодержащих и ликворопроводящих путей и в 2 случаях было указано на наличие участков повышенной плотности. На томограмме реконвалесцента криптококкового менингита уклонений от нормы не было обнаружено.

Спинно-мозговая жидкость у всех больных была бесцветная, прозрачная. Цитоз от 11x106/л до 16x10/л преимущественно за счет лимфоцитов. У 1 больного это исследование было невозможно из-за огромного количества грибов.

Реакция Панди и Нонне-Апельта были положительными у 4/6. Содержание белка превышало норму у половины больных, однако было не выше 0,66 г/л, а содержание сахара было повышенным у всех (3/3), в то время как концентрация хлора всегда была в пределах нормы.

Микологическое исследование спинно-мозговой жидкости; положительная микроскопия у 5/6 и положительные посевы были у 7 больных. Антиген Cryptococcus neoformans был обнаружен у 3.

Для оценки диагностической значимости исследования антигена Cryptococcus neoformans в сыворотке крови было обследовано 38 инфицированных больных:

• у 8 был диагностирован криптококкоз,
• у 3 - криптококкурия,
• у 27 криптококки в биосубстратах отсутствовали.

Среди больных криптококкозом у 5/8 был выявлен антиген Cryptococcus neoformans в сыворотке крови и ни у одного титр антител к Cryptococcus neoformans не превышал норму. При криптококкурии у 1 из 3 титр антигена был выше диагностически значимого. Такие же результаты получены при исследовании титра антител среди больных, в биосубстратах которых криптококки обнаружены не были; у 7/25 была ложно-положительная реакция на антигены Cryptococcus neoformans. Таким образом, эффективность серологической диагностики по выявлению антигена в сыворотке крови составила 69%, по специфичности - 71% и чувствительности - 63%. Эффективность и специфичность серологической диагностики по обнаружению антител к Cryptococcus neoformans в сыворотке крови составили 85% и 65% соответственно. Суммарно диагностическое значение серологических тестов для диагностики криптококкоза отражает величина эффективности в 67%.

Одна пациентка за месяц до развития криптоменингита перенесла нижнедолевую левостороннюю пневмонию, которая рентгенологически проявлялась диффузной очаговой инфильтрацией в обоих легких с большей выраженностью в субкортикальных отделах верхних долей. Больная жаловалась на сухой кашель и одышку. При аускультации над обоими легкими были слышны рассеянные влажные и сухие хрипы. На фоне лечения флюконазолом наступило улучшение, подтвержденное рентгенологически. Эти данные позволяют предполагать наличие первичного поражения криптококком легких.

Диссеминированный генерализованный криптококкоз был диагностирован

• по тяжелому состоянию (4/4),
• истощению (4/4),
• появлению на фоне гепатомегалии и спленомегалии (3/4),
• развившемуся мочевому синдрому (1/4),
• выделению гриба из венозной крови (4/4),
• регрессии клинических проявлений на фоне антимикотического лечения (3/4)
• или по результатам посмертного патологоанатомического исследования (1/4).

В последнем случае на вскрытии был выявлен генерализованный криптококкоз с поражением оболочек и ткани головного мозга на фоне ВИЧ-энцефалита. Также было обнаружено поражение печени, селезенки, лимфатических узлов, легких, надпочечников. При микроскопическом исследовании криптококки различных размеров и формы выявлялись в паутинной и мягкой мозговых оболочках, субарахноидальном пространстве, а также периваскулярно в коре и в субкортикальном белом веществе. Макрофагальная реакция была незначительной, а гигантские многоядерные клетки, характерные для ВИЧ-энцефалита, не обнаруживались. Криптококковый гепатит характеризовался множественными очагами некроза печени:

1. в одних очагах скопления криптококков отсутствовала какая-либо клеточная реакция,
2. в других - определялись отдельные многоядерные макрофаги.

В легких криптококки располагались преимущественно в утолщенных межальвеолярных перегородках. Множественные Криптококковые гранулы выявлялись в надпочечниках. Имелось массивное Криптококковое поражение селезенки, красная пульпа сплошь была нафарширована криптококками, фоликулы с явлениями значительной редукции. Обнаружение криптококков внутри сосудов ряда органов свидетельствовало об их диссеминации в момент смерти.

У одной больной Cryptococcus neoformans был выявлен в язвах. Этот случай заслуживает отдельного рассмотрения, так как криптококки вначале были обнаружены в отделяемом язв, а лишь затем - в крови.

Больная Г., 30 лет, была выявлена как ВИЧ-инфицированная около года назад и лечилась по поводу кожных язв, Candida albicans и Candida krusei, которые через 10 месяцев рецидивировали в виде эрозивно-язвенных поражений. Диагноз вновь был подтвержден выделением Candida albicans и Candida krusei из кожных язв. Одновременно ухудшилось общее состояние, стало соответствовать септическому.

Больная жаловалась

• на резкую слабость, из-за которой не могла встать,
• лихорадку,
• прогрессирующее снижение массы тела.

Увеличилась степень гепатомегалии, появились спленомегалия и признаки поражения почек. Возбудителя сепсиса выявить не удавалось: посевы крови и мочи были отрицательными; в частности, не было роста грибов в жидкой среде Сабуро. Однако в этот период кроме Candida albicans и Candida krusei в отделяемом кожных язв впервые стал отмечаться рост Cryptococcus neoformans в соотношении 1:20:30 к грибам рода Candida. Появление Cryptococcus neoformans в отделяемом кожных язв расценили как проникновение этого гриба из тока крови через поврежденные сосуды в области кожных язв, а следовательно, причиной септического состояния был криптококкоз. Это заключение в последствии было подтверждено выделением Cryptococcus neoformans из венозной крови и спинно-мозговой жидкости.

Данное наблюдение диктует необходимость широкого использования микологических методов исследования в клинической практике.

Лечение

Из 8 больных криптококкозом антимикотическое лечение проводилось 7 больным, 1 больной умер без лечения. 3 больных, кроме первого основного курса лечения, получили антифунгальные препараты для профилактики. Таким образом, в общей сложности изучена эффективность лечения 10 острых эпизодов криптококкоза. У 3 больных для лечения криптококкоза был использован флюконазол. В 2 случаях был применен итраконазол. У 5 применялись оба препарата. У 2 вольных был использован флюконазол внутривенно по 400 мг в первый день и по 200 мг со второго дня. Препарат назначали для лечения криптококкового менингита и криптококкового менингита с криптококкозом легких. У обоих больных через 40-45 дней наступило клиническое излечение, подтвержденное элиминацией гриба из спинно-мозговой жидкости и регрессией патологических изменений в легких. Один больной получал флюконазол по поводу диссеминированного криптококкоза в возрастающей дозе 200 и 400 мг внутривенно. Несмотря на проводимое лечение, через несколько дней наступила смерть от генерализованного криптококкоза.

Итраконазол был назначен 2 больным в дозе 400 мг в сутки по поводу криптококкового менингита и фунгемии. Основной курс лечения имел длительность 30 и 60 дней. После завершения основного курса лечения обоим больным проводилась профилактика рецидива итраконазолом по 200 мг в сутки длительностью 3 и 6 месяцев. Рецидивирование криптококкоза отмечено не было: время наблюдения 0,5 и 1,5 года соответственно.

В 5 случаях применялись итраконазол и флюконазол последовательно. В 1 из них замена препарата была вынужденной в связи с неэффективностью итраконазола. У больных этой группы наступило клиническое улучшение (1) или излечение (4), но искоренения криптококкоза добились только у 3/5. 1 больная умерла через 2 месяца лечения флюконазолом; смерть наступила от ВИЧ-миокардиопатии. Остальные имели длительность лечения до 6 месяцев. У 1 больного криптококкоз был излечен, но через 2 месяца развился рецидив. Оба препарата переносились хорошо, никаких побочных реакций ни у одного не было зарегистрировано.

Таким образом, клиническое течение криптококкоза имеет ряд особенностей:

1. у большинства больных это было первое СПИД-ассоциированное заболевание;
2. развитию криптококкоза предшествовали и сопутствовали бактериальные, вирусные и некриптококковые микотические проявления;
3. в период выявления криптококкоза средний уровень CD4 составил 201/мм3 (24,4%), а коэффициент CD4/CD8 - 0,70;
4. чаще других клинических признаков были выявлены головная боль, гипертермия, психические нарушения;
5. изменения спинно-мозговой жидкости, в ликворе и в крови выявлялся криптококкоз;
6. дополнительным способом диагностики криптококкоза может быть обнаружение Cryptococcus neoformans в отделяемом язв некриптококковой этиологии;
7. методы серологической диагностики, основанные на выявлении антигена Cryptococcus neoformans и антител к Cryptococcus neoformans, имеют вспомогательное диагностическое значение;
8. возможно развитие генерализованного криптококкоза с поражением не только ЦНС, но и печени, почек и других органов.

Флюконазол и итраконазол являются эффективными средствами лечения криптококкоза у ВИЧ-инфицированных больных:

• эффективность флюконазола составила 7/8,
• эффективность итраконазола - 6/7.

Излечение с элиминацией гриба из ликвора было достигнуто у 4/10. При этом ни у одного больного не было отмечено побочных реакций.

Случай смерти от криптококкоза на фоне лечения флюконазолом нельзя в полной мере отнести к неэффективности препарата, поскольку была мала суточная доза и длительность лечения. Однако один случай неэффективного лечения итраконазолом является бесспорным. Больная получала препарат 20 дней в дозе 200-400 мг в сутки и на этом фоне наступило ухудшение состояния, появилась фунгемия, развился диссеминированный криптококкоз. Назначенный в последующем флюконазол оказался эффективным, хотя был применен в более тяжелых условиях, чем итраконазол.

Полученные данные свидетельствуют также и о том, что результаты лечения зависят от сроков диагностики, а стало быть, и тяжести криптококкоза.